在《衰老细胞》中，研究人员描述了过多的内脏脂肪导致氧化应激和细胞衰老的化学方式。
内脏脂肪具有代谢活性
代谢综合征是一系列相互交织的疾病，包括肥胖和胆固醇失衡，已知具有多种有害影响，导致寿命缩短。其中包括易患 2 型糖尿病以及器官周围脂肪（内脏脂肪）的积累，这与皮肤下的脂肪（皮下脂肪）不同。
内脏脂肪细胞衰老被认为是代谢综合征的驱动因素，在小鼠模型中发现去除这些细胞可以缓解一些相关问题[1]。进一步的研究发现，这些衰老的脂肪细胞导致胰岛素抵抗增加[2]，这是 2 型糖尿病的核心驱动因素。在小鼠中针对这些细胞进行治疗也被发现可以减轻胰岛素抵抗[3]。
然而，这篇论文指出，很少有研究努力找出究竟是什么导致这些脂肪细胞开始衰老。细胞可以通过大量已被充分探索的因素而衰老，包括毒素、辐射、癌症相关基因的激活、端粒磨损和氧化应激。氧化，特别是脂质（脂肪）的氧化，是本文的重点。
细胞的膜脂质氧化会产生一类称为烯醛的化合物[4]。在肥胖的小鼠模型中，先前的研究发现这些烯醛在内脏脂肪中积累到惊人的高水平[5]。这种促衰老环境伴随着通常会阻止这种积累的酶的下调[6]。
烯醛在体内比活性氧物种持续时间更长[7]，容易穿过细胞膜并与蛋白质（包括 DNA 的核酸）反应。这会导致羰基应激，从而损害 DNA 和蛋白质功能[8]。虽然坎皮西实验室曾研究过衰老中的烯醛[9]，但这些研究人员寻求更集中和详细的调查。
在多个层面有害
在第一个实验中，常用的肺成纤维细胞系 IMR90 细胞在一周内暴露于三种常见的烯醛之一。不出所料，根据多种生物标志物，这迅速导致许多这些细胞衰老：SA-β-gal 和 p21 均显著上调，其中一种烯醛 4-ONE 导致 p16 增加。这种衰老的增加并未伴随着细胞凋亡导致的细胞死亡增加。对小鼠干细胞的影响类似。
这项研究还证实，另一种最常见的烯醛 4-HNE 会修饰蛋白质。大多数改变的蛋白质来自线粒体。有趣的是，细胞在首次暴露后似乎对 4-HNE 有一定的抵抗力：首次暴露后 4 至 8 小时，这些蛋白质的数量大幅增加，但随后几天再次给药并未导致如此增加。然而，它们仍然遭受线粒体功能障碍，产生 ATP 和正常使用氧气的能力降低。
4-HNE 对基因组也有毒性。暴露 4 小时后，DNA 断裂的标志物γH2AX 增加，并驱动了 p53 和 p21 通路。这归因于已知诱变剂的产生[10]。
正如预期的那样，暴露于烯醛也促使多种 SASP 成分的形成。然而，出乎意料的是，这些并非由 NF-κB 信号传导驱动；事实上，来自 NF-κB 的炎症细胞因子，包括 IL-6 和 IL-8，反而被下调。并非所有这些 SASP 成分都同时或以相同的速率受到影响。
这些发现表明，正常蛋白质折叠和体内平衡的破坏、线粒体和代谢应激以及磷脂重塑是细胞衰老的特征，无论衰老的起始因素是什么。
寻找治疗方法
这些研究人员很快发现，在白色脂肪组织中，较年长（24 - 26 个月）的小鼠的 4-HNE 含量是较年轻（4 - 6 个月）小鼠的两倍。喂食高脂肪饮食的小鼠的烯醛含量也升高，用与烯醛结合的化合物 L-肌肽治疗这些小鼠能够减轻一些影响：该化合物降低了代谢综合征的一些关键生物标志物，如葡萄糖耐量和胰岛素抵抗。然而，其效果并未使这些肥胖小鼠恢复到接近喂食健康饮食的对照组的水平。
这项研究清楚地表明，从长期来看，内脏脂肪极其危险，因为它是衰老的多个特征的驱动因素：基因组不稳定、线粒体功能障碍和细胞衰老。虽然可能会开发出疗法来减轻其影响，但显然最好永远不要积累它。
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