概要
研究人员发现，大脑承受的慢性机械压迫——例如膨胀性肿瘤施加的力——不仅通过直接创伤杀死神经元，还会激活细胞内的"自毁程序"。
利用实验室培养的神经网络和临床前模型，该研究揭示压迫会触发神经炎症基因和应激适应分子的级联反应。即使在初始压力下存活的神经元中，程序性细胞死亡的内部信号仍持续活跃，导致不可逆损伤，这正是脑肿瘤或创伤性脑损伤患者常出现认知和运动功能衰退的原因。
关键发现
- 机械"死亡信号"：慢性压迫激活AP-1基因和HIF-1分子，触发神经炎症并促使神经元启动程序性自毁。
- 超越肿瘤本身：研究强调，肿瘤学常聚焦于肿瘤细胞，但肿瘤扩张产生的机械力才是损害周围健康脑组织的主要驱动力。
- 跨疾病适用性：由于研究聚焦脑组织的机械物理学原理，其发现可应用于胶质母细胞瘤、创伤性脑损伤及脑积水等多种压力相关疾病。
- 不可逆损失：鉴于大脑难以再生神经元，理解这些压力敏感通路对开发预防永久性感觉和运动功能丧失的神经保护疗法至关重要。
神经元通信网络的脆弱性
神经元通过脑和脊髓中的电信号进行思考、感受、说话和运动。这个由数十亿神经元通过突触连接构成的精密通信网络，受胶质细胞管理和调节。当神经元死亡时，该网络被破坏，导致不可逆的感觉丧失、运动障碍和认知衰退。
圣母大学跨学科研究团队正探究慢性压迫——如脑肿瘤施加的压力——导致神经元死亡的机制，以期找到预防神经元损失的方法。
发表在《美国国家科学院院刊》的研究发现，慢性压迫通过直接和间接多种机制触发神经元死亡。这项研究为识别预防间接神经元死亡的疗法奠定了基础。
"项目初衷是弄清这些基础机制。癌症研究中，多数人聚焦肿瘤本身，但肿瘤在生长过程中持续损害其所在器官，"圣母大学航空航天与机械工程学院简·斯科奇·德弗洛里奥冠名教授、该研究共同首席作者梅纳尔·达塔表示，"我们坚信肿瘤扩张产生的生长诱导机械力，正是导致脑损伤的部分原因。"
作为TIME实验室负责人，达塔专注于胶质母细胞瘤（一种无法治愈的脑癌）的肿瘤力学和微环境研究。她先前发现肿瘤会损害周围脑组织，但要理解仅由压迫导致神经元死亡的机制，她需要一位"硬核神经科学家"。
这位神经科学家正是圣母大学生物科学系约翰·M·和玛丽·乔·波勒助理教授、研究共同首席作者克里斯托弗·帕茨克。帕茨克利用诱导多能干细胞（iPSCs），这些细胞或来自外部来源，或直接在其实验室生成。
与胎儿组织衍生的细胞不同，iPSCs通过重编程供体的血液或皮肤细胞（通常在常规医疗检查中采集）获得。这些细胞功能类似胚胎干细胞，可在实验室分化为人体任何细胞类型，包括神经元。
本研究中，iPSCs被用于创建神经细胞，开发出在脑中行为如神经元网络的神经元和胶质细胞模型系统。研究人员培养细胞后施加压力，模拟胶质母细胞瘤肿瘤的慢性压迫。
施压后，来自达塔和帕茨克实验室的研究生马克西姆·扎罗德纽克与安娜·文尼格分别统计存活/死亡的神经元和胶质细胞数量。
"对于存活的神经元，许多已激活程序性自毁信号，"帕茨克说，"我们想弄清是哪个分子通路导致此现象；是否存在方法拯救神经元，使其避免走向细胞死亡？"
通过对存活神经元和胶质细胞的所有信使RNA测序分析，研究人员发现HIF-1分子增加——该分子促进应激适应基因表达以改善细胞存活，但会引发脑部炎症；压迫还触发AP-1基因表达，引发神经炎症反应。这两种神经反应均表明神经元损伤和死亡正在进行。
对"艾维胶质母细胞瘤图谱计划"数据的分析显示，胶质母细胞瘤患者也呈现这些压迫应激模式、基因表达变化及突触功能障碍，与实验结果一致。研究人员通过在脑部临床前模型上应用活体压缩系统，验证了这些结果。
总体而言，这些发现有助于解释为何胶质母细胞瘤患者会出现认知障碍、运动缺陷和癫痫风险升高。此外，这些信号通路为探索减少神经元死亡的药物靶点提供了机会。
"本研究采用跨疾病方法，因此研究可能延伸至创伤性脑损伤等其他影响脑机械力的病理，"达塔表示，"我全力关注力学机制。无论你对癌症的哪个问题感兴趣，在你的兴趣之上，力学机制始终存在——而许多人甚至未意识到需要考虑它。"
压迫力学及其对神经元损失的影响是未来研究的关键。
"理解神经元为何在压迫下如此脆弱并死亡，对预防过度感觉丧失、运动障碍和认知衰退至关重要，"帕茨克强调，"这正是我们帮助患者的方式。"
资金支持
本研究由美国国立卫生研究院和圣母大学哈珀癌症研究所资助。圣母大学伯西亚姆精准健康研究所、基因组学与生物信息学核心设施、研究中心计算中心、组织学核心设施及综合影像设施提供额外资金与研究支持。达塔和帕茨克均隶属于圣母大学博勒-帕尔塞吉安罕见疾病中心和沃伦药物发现中心。
达塔同时担任化学与生物分子工程系附属教员，是圣母大学生物工程及材料科学与工程研究生项目的导师顾问，隶属于哈珀研究所、埃克全球健康研究所、伯西亚姆研究所、NDnano及露西家族数据与社会研究所。
帕茨克是圣母大学生物科学与整合生物医学科学研究生项目的导师顾问，隶属于干细胞与再生医学中心。
关键问题解答
问：这是否意味着脑肿瘤仅凭"重量"就能致人死亡？
答：远不止重量问题，关键在于"压迫应力"。肿瘤生长时会物理挤压周围脑组织，这种压力如同生物开关，指示健康神经元启动"自毁序列"，即使肿瘤尚未直接接触它们。
问：这些"濒死"神经元能否被拯救？
答：这正是本研究的终极目标。通过识别压力激活的特定分子通路（如HIF-1和AP-1），科学家希望开发能"阻断"自毁信号的药物，使神经元在机械应力下保持存活。
问：这对脑震荡或头部撞击是否适用？
答：很可能适用。研究人员将发现描述为"跨疾病"，意味着肿瘤缓慢压力触发的相同自毁程序，也可能被创伤性脑损伤或撞击产生的突发高强度压力激活。
【全文结束】
