- 引言
医学和生物学研究的进展显著延长了人类预期寿命，但与此同时，退行性疾病的负担日益加重。在非传染性疾病中，脑血管意外（通常称为脑卒中）仍是全球死亡和长期残疾的主要原因，总体排名第三。流行病学预测显示，多达四分之一的个体在其一生中会经历一次卒中[1]。临床上，卒中大致分为缺血性卒中（IS，由脑血管闭塞引起）和出血性卒中（HS，以脑内或蛛网膜下腔出血为特征）。此外，短暂性脑缺血发作（TIA）代表无影像学急性梗死证据的脑缺血发作[2]。尽管存在异质性，所有主要卒中亚型共享一个共同的病理生理后果——神经血管单元（NVU）的破坏和血脑屏障（BBB）完整性的损害——这种损害可能持续至急性期之后并影响长期组织重塑。
为清晰起见，本综述使用的几个相关但概念不同的术语需要简要定义。BBB是指高度特化的内皮界面，调节体循环与健康中枢神经系统之间的分子和细胞交换。BBB破坏指的是其结构和功能完整性的丧失，这种现象在脑血管损伤后常见，包括IS和HS。相比之下，血肿瘤屏障（BTB）是指在原发性脑肿瘤或转移性病灶内出现的病理重塑且空间异质的血管界面，其在通透性、转运蛋白表达和细胞组成上与生理性BBB不同。
除内皮改变外，神经血管单元功能障碍涵盖多个细胞组分的协调变化——包括内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞、神经元和细胞外基质——这些组分共同调节脑血管稳定性和脑稳态。在卒中与脑癌的背景下，BBB破坏、BTB形成和NVU功能障碍应被视为相互关联但时间与机制上不同的过程，它们共同塑造了一个允许肿瘤起始、进展和转移定植的微环境。
与脑血管疾病并行的是，脑肿瘤的发病率预计将随着人口老龄化而增加。脑肿瘤可起源于CNS内的原发性恶性肿瘤，包括胶质瘤和星形细胞瘤，或通过外周组织转移发展为继发性病变。根据最新流行病学报告，美国脑癌发病率约为每10万人25.34例。其中约73%为非恶性，27%为恶性[3]。值得注意的是，超过一半的恶性肿瘤对应于世界卫生组织IV级星形细胞瘤，即胶质母细胞瘤，其预后极差，仅约25%的患者在开始治疗后存活超过两年[4]。目前标准治疗方案结合手术切除、放疗和化疗；然而，中位总生存期仍局限在约14个月[5]。鉴于自1990年以来全球脑肿瘤死亡率基本未变，迫切需要新的治疗策略和改进的早期诊断方法[6]。重要的是，恶性脑肿瘤的不良预后不仅与其固有的侵袭性密切相关，还归因于BBB的存在，BBB作为物理和生物学屏障影响肿瘤演变、免疫相互作用和治疗可及性。
近年来，越来越多的关注指向卒中和脑癌的共享分子机制，提出了两者之间存在双向关系的可能性[7-16]。尽管以往研究和综述描述了脑血管疾病与恶性肿瘤之间的流行病学关联和重叠危险因素，但这些分析大多停留在描述性层面或集中在全身性机制。值得注意的是，BBB主要被讨论为脑血管损伤的受害者或脑肿瘤药物递送的障碍，而非作为动态连接卒中后病理生理与肿瘤起始及转移许可性的活性机制界面。因此，尽管支持卒中和脑癌之间相互作用的实验、临床和流行病学数据正在积累，但将BBB功能障碍定位为该轴心核心介质的整合性框架仍然缺乏。
因此，本综述旨在突出BBB作为脑血管损伤引发的致病过程的关键动态介质，并讨论卒中诱导的BBB功能障碍可能通过哪些分子和细胞途径促进原发性和转移性CNS肿瘤的发展。我们提出，卒中后BBB完整性的持续改变可以创造肿瘤许可性微环境，为脑肿瘤发展或转移播散的易感性增加提供机制合理性，同时承认当前证据主要是关联性和假说生成性质的，而非因果性确定。通过整合机制洞察、流行病学观察和新兴转化视角，本综述旨在描绘未解决的争议，并确定脑血管疾病、BBB生物学和神经肿瘤学交叉领域的未来研究优先方向。
- 血脑屏障
BBB是高度特化和动态的界面，调节CNS与体循环之间的分子交换，同时维持神经稳态。它确保必需营养物质（包括葡萄糖、氨基酸、核苷酸和某些神经递质）的受控运输，同时保护神经组织免受有毒代谢物、病原体和外源物质的侵害。除其经典屏障功能外，BBB还积极参与代谢调节、免疫监视和神经血管信号传导。
结构上，BBB由无窗孔的脑微血管内皮细胞通过复杂的连接系统相互连接形成，并由专门的基底膜、周细胞、星形胶质细胞终足、血管平滑肌细胞以及NVU的相关免疫和胶质成分支持[17]。内皮细胞排列在脑毛细血管内壁，并通过紧密连接（TJs）相互连接，TJs限制旁细胞扩散并赋予屏障的高电阻特性。TJs由跨膜蛋白组成，包括claudins、occludin和连接黏附分子（JAMs）[18]，这些蛋白通过闭锁小带（ZO）蛋白锚定于肌动蛋白细胞骨架[19]。与早期假设相反，TJs并非静态结构，而是响应生理刺激和致病过程经历持续重塑[20]。它们的稳定性和组织进一步由黏附连接（AJs）支持，AJs主要由E-、N-和VE-cadherins组成，不仅有助于屏障凝聚力，还调节TJ成分的表达和定位[18]。这些连接复合体的破坏或下调会增加BBB的通透性，其中claudin-5被认为是脑血管旁细胞紧密性的关键决定因素[15,19,20]。
同时，BBB内皮细胞表达一系列ATP结合盒（ABC）转运蛋白，包括P-糖蛋白（P-gp）、多药耐药相关蛋白（MRPs）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP），它们主动将外源物质和代谢废物排回血流[19,21]。这一外排系统构成了关键的保护机制；然而，它也代表了有效CNS药物递送的主要障碍。
BBB的完整性进一步由嵌入基底膜的周细胞强化。周细胞与血管平滑肌细胞一起，通过收缩活性调节脑血流[22]，并有助于血管稳定。重要的是，周细胞在维持BBB完整性、调节内皮基因表达以及通过释放细胞因子和信号分子塑造局部炎症环境中发挥核心作用[23]。
星形胶质细胞形成BBB的外细胞层，对屏障功能发挥深远的调节作用。它们的末端突触（称为终足）包裹脑微血管，与内皮细胞和周细胞密切相互作用，为基底膜提供机械支持[23-25]。星形胶质细胞表达关键通道和转运蛋白，包括钾通道和水通道蛋白4（AQP4），调节离子和水稳态，从而有助于脑脊液（CSF）的平衡[25]。此外，星形胶质细胞可以在某些条件下减弱小胶质细胞活化并促进BBB修复，突显它们在屏障再生中的作用[26]。实验性移植研究进一步证明，星形胶质细胞可以在非CNS血管中诱导BBB样特性，强调了它们在屏障形成和维持中的重要性[27]。
总之，内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞、连接复合体和相关细胞外基质成分共同构成神经血管单元——一个功能性且临床相关的实体，整合了血管、神经元和胶质信号传导[28]。NVU功能障碍是众多神经系统疾病的标志，包括缺血性卒中、创伤性脑损伤、阿尔茨海默病和蛛网膜下腔出血，所有这些疾病都以不同程度的BBB破坏为特征[29]。因此，BBB不应仅被视为被动屏障，而应被视为CNS稳态的主动调节者，其失调代表了神经和神经肿瘤疾病中的核心致病事件。
- 卒中诱导的BBB功能障碍机制
卒中涵盖一组异质性脑血管事件，它们在病因和临床表现上不同，但共享一个共同的病理学标志——BBB完整性破坏。无论是缺血、出血还是短暂低灌注引起，卒中都会引发复杂的代谢、炎症和血管反应级联反应，损害内皮功能并改变神经血管稳态。越来越多的证据表明，BBB功能障碍不仅导致急性神经元损伤，还可能持续超出初始损伤，从而塑造长期神经系统结局并创造继发性病理过程的许可性微环境。这些疾病之间确切的相互作用及其分子机制总结于图1。
BBB功能障碍代表脑血管事件谱系（包括IS、HS和TIA）中的核心病理特征。尽管这些疾病由不同的起始机制驱动，但它们汇聚于内皮损伤、炎症活化和BBB完整性丧失，共同导致急性神经元损伤和长期神经功能恶化[30]。
在IS中，氧和葡萄糖剥夺启动酶促和氧化级联反应，逐渐损害血管完整性。缺血后早期，基质金属蛋白酶（MMP-3、MMP-9和MMP-12）活性增加导致基底膜和TJ复合物关键成分的降解，这一过程进一步由促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白介素（ILs，包括IL-1β和IL-6）以及活性氧（ROS）所放大[31-33]。因此，旁细胞通透性增加，促进外周免疫细胞快速流入CNS并促进继发性神经炎症[32,34,35]。除结构性渗漏外，缺血还深刻改变BBB的转运功能。流入和外排转运蛋白的失调导致有毒代谢物积累和神经保护底物（包括葡萄糖和抗氧化剂）递送受损，从而降低神经元弹性和复杂化药物干预[31]。
BBB完整性的丧失进一步使缺血组织易发生出血性转化。血液外渗进入脑实质引起机械压迫，而从裂解红细胞释放的血红蛋白、血红素和铁作为氧化应激、脂质过氧化和内皮凋亡的强效驱动因素[36]。凝血酶——来自血管渗漏以及神经元和星形胶质细胞的局部产生——在继发性损伤中发挥关键作用。通过激活蛋白酶激活受体（PARs），特别是PAR-1，凝血酶诱导细胞骨架重塑、细胞内钙内流和TJs降解，从而加重血管源性水肿[36,37]。同时，凝血酶增强促炎细胞因子的释放，刺激MMPs的进一步活化，并直接将IL-1α转化为其活性形式，有效地将凝血级联与神经炎症信号通路耦联[38]。
尽管TIA按其定义是短暂且非致命的，但越来越被认识到能够诱发细微但持久的BBB功能障碍。短暂的脑低灌注发作可触发内皮活化和类似于IS中观察到的低水平氧化和酶促反应。临床研究表明，有TIA病史的患者血清中血小板衍生生长因子受体β（PDGFRβ）浓度升高——这是周细胞损伤和BBB渗漏的拟议生物标志物——以及内皮黏附分子表达增加，包括血管细胞黏附分子1（VCAM-1）[39]和细胞间黏附分子1（ICAM-1）[40]。这些分子促进白细胞黏附和跨膜迁移，反映了屏障损害的早期且可能可逆的阶段。重要的是，相同黏附途径在脑转移中被利用，促进循环肿瘤细胞（CTCs）的锚定和外渗，从而建立了脑血管损伤与肿瘤播散之间合理的机制联系[41-44]，这需要在专门研究中进一步验证。
总之，IS、HS和TIA的独特病理生理机制导致疾病特异性的BBB功能障碍模式。在IS中，缺氧驱动的氧化应激启动MMPs活化、炎症细胞因子释放和紧密连接蛋白如claudin-5和occludin的降解。相比之下，HS以屏障完整性的突然和深刻丧失为特征，随后是外渗血液成分的细胞毒性效应。血红蛋白、血红素和铁促进氧化损伤，而凝血酶介导的PAR活化和广泛的神经炎症加剧内皮损伤和血管源性水肿。尽管TIA不会导致永久性梗死，但积累的证据表明，即使短暂的脑低灌注也可以诱导持续性、低级别的BBB改变，可能有助于长期脑血管脆弱性。IS、HS和TIA中BBB破坏的关键机制总结于表1。
3.1. 氧化应激
氧化应激是指ROS和活性氮（RNS）的产生超过细胞抗氧化能力，导致DNA、脂质和蛋白质氧化损伤的病理状态[45]。尽管具有细胞毒性，ROS是正常细胞代谢的组成部分，在氧化还原信号中发挥重要作用。ROS的生理来源包括线粒体电子传递链内的氧化磷酸化、过氧化物酶体中的β-氧化以及细胞色素P450介导的代谢。在稳态条件下，细胞内氧化还原平衡由抗氧化防御系统维持，包括超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和过氧化氢酶[46]。
氧化应激是肿瘤发生中公认的驱动因素，因为过度的DNA氧化促进基因组不稳定性和诱变。ROS和RNS可以直接干扰原癌基因（如细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6））和肿瘤抑制基因（包括肿瘤蛋白p53（TP53））[47]。同时，ROS激活主要的促存活和促增殖信号通路——包括MAPKs、Akt/NF-κB轴、mTOR、TGF-β和AMPK——从而促进细胞增殖、抑制凋亡并促进肿瘤进展[47-53]。这些通路在胶质母细胞瘤中尤为相关，其中Akt-mTOR信号通路的失调常因PTEN功能丧失突变而频繁观察到[54]。
额外证据表明，ROS作用于表皮生长因子受体（EGFR）信号下游，调节DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）与p53的相互作用，导致p53介导的凋亡功能性抑制[48]。ROS还参与EGFR驱动的细胞骨架重塑和GBM细胞运动性增强——这些过程对局部侵袭和转移播散至关重要[55,56]。重要的是，这些氧化应激的促肿瘤效应在卒中后大脑中特别相关，因为持续的ROS产生与受损的BBB完整性和改变的神经血管稳态同时发生。
除Akt依赖性通路外，ROS还激活c-Jun N端激酶（JNK）信号。JNK活化促进胶质瘤干细胞的增殖和致瘤性[57]。同时，JNK信号通过诱导内皮细胞和少突胶质细胞凋亡、促进紧密连接降解和放大神经炎症反应导致BBB破坏[57]。JNK信号的双重作用——增强肿瘤侵袭性同时损害BBB完整性——创造了允许转移播散的条件，如在非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移的实验模型中所示[58]。
响应氧化应激，内皮细胞分泌一系列促炎细胞因子，包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17和TGF-β。这些介质诱导内皮黏附分子的表达，如P-和E-选择素以及ICAM-1[47,59]。循环肿瘤细胞可以利用这些黏附通路启动血管停滞、外渗和脑转移定植[60,61]。此外，细胞因子介导的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶和黄嘌呤氧化酶活化，以及其他信号通路[7]，建立了一个正反馈循环，维持卒中后神经血管微环境中的氧化应激，从而进一步削弱BBB完整性并促进转移细胞的CNS入侵。
矛盾的是，过度的ROS积累也可以## 继续翻译（接上一部分）
…激活凋亡通路并诱导线粒体自噬，从而限制肿瘤进展[7,59]。细胞对氧化应激的适应主要由核因子红细胞2相关因子2（NRF2）介导，它调节抗氧化酶如GPx和SOD的表达。NRF2活性在生理条件下可能发挥肿瘤抑制作用，但其在癌症中的持续激活与治疗抵抗和不良临床结局相关，凸显了氧化还原信号在肿瘤学中的背景依赖性作用[47,62,63]。
在脑血管损伤的背景下，氧化应激是BBB功能障碍的主要驱动因素，而非继发性附带现象。在缺血再灌注损伤期间，再氧化触发ROS的过度产生，包括超氧阴离子、羟自由基、过氧化氢和过氧亚硝酸盐[33]。这些活性物质通过脂质过氧化、蛋白质氧化、内皮凋亡以及基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9的激活损害BBB完整性，导致基底膜和紧密连接复合体的降解和BBB通透性增加[31,34]。
综上所述，这些氧化应激驱动的机制在细胞和旁细胞水平上破坏BBB，创造出容许的微环境，可能支持原发肿瘤起始以及先前受伤脑区内的转移性种植。表2总结了将氧化应激与BBB破坏和胶质瘤进展联系起来的ROS响应信号通路。
因此，脑缺血或出血后出现的氧化应激是BBB功能障碍的关键驱动因素，而非组织损伤的孤立副产品。在卒中后环境中，过量ROS直接损害内皮紧密连接完整性，促进内皮活化，并增加BBB的通透性。这些改变有助于循环肿瘤细胞的黏附和跨膜迁移，并可能通过维持促氧化、DNA损伤的微环境来支持易受损脑区的恶性转化。因此，氧化应激构成了连接急性脑血管损伤与长期肿瘤许可性BBB改变的机制桥梁。
3.2. 神经炎症
神经炎症是CNS内的一种炎症反应，通常由氧化应激和组织损伤引发[64,65]。该过程的一个定义性特征是胶质细胞的激活，导致促炎细胞因子如TNF-α和多种白介素的释放[25,66,67]。这些介质通过调节内皮功能、免疫细胞募集以及BBB的结构和功能完整性深刻影响神经血管稳态。
TNF-α激活的星形胶质细胞参与信号转导和转录激活因子3（STAT3）信号通路，该通路通过增强免疫抑制和损害BBB完整性，在卒中后形成促肿瘤微环境中发挥关键作用。这种信号级联促进肿瘤细胞的存活和侵袭，并有助于建立有利于转移播散的微环境。值得注意的是，TNF-α也可能由肿瘤细胞分泌，进一步放大已脆弱的卒中后脑微环境中的炎症信号[68]。
在IS之后，小胶质细胞迅速采用活化表型，反映了早期且强烈的炎症反应。Ju等证明，血液外渗显著加强小胶质细胞活化，突出了血管损伤与免疫信号之间的密切关系[69]。同时，内皮细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞响应急性缺血分泌干扰素诱导蛋白35（IFP35）。通过激活NF-κB通路，IFP35维持并放大NVU内的炎症信号[70]。
小胶质细胞中RelA/NF-κB轴的激活与实验模型（包括黑色素瘤脑转移）中增强的转移潜力有关[71]。相反，治疗性靶向该通路可将小胶质细胞极化转向更促炎和抗肿瘤的表型。在脑微血管内皮细胞中，NF-κB激活诱导TJ蛋白的下调——特别是claudin-5和occludin——导致BBB不稳定[66,72]。重要的是，BBB破坏不仅源于神经炎症，还会加剧它，因为通透性增加便于血浆蛋白和外周免疫细胞进入CNS，从而加强炎症信号循环并维持肿瘤许可性微环境[25,66]。
与脑微血管内皮细胞密切相关的少突胶质细胞前体细胞（OPCs）[25]通过分泌TGF-β1促进BBB稳定性。该细胞因子促进内皮细胞中TJ相关蛋白（包括ZO-1、occludin和claudin-5）的表达。然而，OPCs沿血管迁移可位移星形胶质细胞终足并破坏星形胶质细胞-内皮细胞相互作用，如三维体外模型所示[73,74]。此外，OPC活性触发神经炎症信号，激活小胶质细胞，并促进外周循环中巨噬细胞和T淋巴细胞的募集[74,75]，共同削弱卒中后BBB的完整性。
周细胞进一步通过分泌神经营养和促血管生成因子调节脑缺血后神经炎症中的BBB反应，包括BDNF和pleiotrophin（PTN），这些因子支持内皮存活但同时也激活NF-κB信号、血管生成和在胶质瘤中观察到的肿瘤相关通路[76-79]。
BBB的破坏使循环免疫细胞能够浸润CNS，这一过程由胶质和血管细胞释放的趋化因子严格调控。星形胶质细胞、小胶质细胞和周细胞来源的趋化因子如MCP-1、CXCL1和巨噬细胞炎症蛋白调节免疫细胞募集、血管重塑和持续的炎症信号传导[32,67,80-86]。总体而言，这些趋化因子驱动的过程放大神经炎症，损害BBB完整性，并促进CNS内的免疫逃逸和转移定植[23,83,87-91]。
表3总结了脑血管损伤后BBB功能障碍和许可性肿瘤微环境建立中涉及的关键神经炎症介质。
在卒中背景下，神经炎症超越了短暂的免疫激活，成为BBB结构和功能的持续调节因子。活化的小胶质细胞、浸润的免疫细胞和促炎细胞因子协同破坏内皮连接，并促进BBB内皮细胞上黏附分子的表达。这种炎症重塑增强血管通透性，并创造出一个有利于CNS内肿瘤细胞停滞、外渗和免疫逃逸的允许界面。因此，卒中后神经炎症为脑血管损伤、持续性BBB功能障碍和脑肿瘤易感性增加提供了直接且机制相关的联系。
总之，这些发现突出了一个自我强化的神经血管网络，其中胶质细胞与血管细胞相互作用驱动持续的神经炎症和进行性BBB功能障碍。该炎症轴的持续激活不仅加剧了脑缺血后损伤，还主动塑造了一个有利于肿瘤侵袭和CNS内转移播散的微环境。重要的是，这些炎症和血管生成通路中的许多在缺氧条件下进一步增强，而缺氧代表了脑血管损伤后BBB功能障碍的汇聚性驱动因素。
3.3. 缺氧
缺氧，定义为组织水平上氧可用性不足的状态，代表了脑血管损伤和脑癌之间的核心病理生理联系。它可能是卒中后继发于缺血的结果，也可能是快速生长的肿瘤内高代谢需求和血管化不足的结果[107]。缺氧诱导因子1（HIF-1）是细胞适应氧减少的主要转录调节因子。在常氧条件下，HIF-1α亚基经历快速蛋白酶体降解，而缺氧则稳定HIF-1α，使其能够转位到细胞核并发挥转录活性。ROS[26]以及涉及血管内皮生长因子（VEGF）、PDGF和血管生成素（Ang-1/Ang-2）的生长因子依赖性信号通路[95,108]也可增强HIF-1α表达，从而在神经血管单元内整合缺氧和卒中后炎症信号。
通过调节超过一百个靶基因，HIF-1α发挥多效性效应，包括细胞存活、血管生成、代谢重编程[103,108]和炎症信号传导[109]。在IS背景下，HIF-1α在BBB调节中发挥双重作用。尽管某些HIF-1α依赖通路提供神经保护，但其他通路则导致屏障不稳定。典型的HIF-1α靶点包括促红细胞生成素（EPO）和葡萄糖转运蛋白1（GLUT1），它们促进缺氧组织的氧气输送和代谢支持[7]。值得注意的是，这些适应性反应可能在卒中后大脑中被利用来支持肿瘤细胞的存活和生长。下游HIF-1α靶点如GLUT1/3、VEGF、EPO和BCL2/腺病毒E1B 19kDa相互作用蛋白3（BNIP3）增强癌细胞中的葡萄糖摄取、血管生成和代谢灵活性[7,48]。同时，HIF-1α通过抑制细胞色素c释放、聚ADP-核糖聚合酶（PARP）裂解和p53激活来抑制凋亡信号，从而促进肿瘤细胞存活[7]。
尽管有其适应功能，HIF-1信号对BBB完整性具有深远的破坏性作用。实验性BBB模型表明HIF-1α激活下游通路如RhoA/ROCK-1/-2和肌球蛋白轻链激酶（MLCK），导致细胞骨架重组并随后使紧密连接蛋白包括claudin-5和occludin解聚[110]。BBB破坏的其他机制涉及缺氧诱导的MMP-9过表达，它降解TJs和基底膜成分[96]。临床证据支持这些发现：Wu等人报道脑出血患者中HIF-1α水平升高与TNF-α表达呈正相关，与外周血单核细胞中ZO-1水平呈负相关，反映了与BBB损害相关的分子变化，后在大鼠模型中得到证实[107]。
在内皮细胞和星形胶质细胞中，HIF-1α驱动VEGF的上调和分泌[109]。VEGF促进发芽式血管生成，这一过程非常类似于肿瘤新生血管形成。VEGF与血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）的结合激活内皮细胞，并诱导周细胞从基底层和细胞外基质中脱离[101]或周细胞凋亡[105]。同时，内皮细胞下调紧密连接蛋白如claudin-5和ZO-1的表达[106]，进一步损害屏障完整性。在胶质瘤中描述了类似机制，其中肿瘤来源的含VEGF外泌体加剧BBB破坏[111]。此外，神经血管单元细胞分泌的VEGF诱导的MMP-2和MMP-9加速基底膜和内皮TJs的降解[105,107,109]。总之，这些缺氧驱动的过程汇聚于BBB不稳定，促进血管源性水肿，并为肿瘤细胞外渗进入脑实质创造条件[112]。
除BBB破坏外，卒中后缺氧还创造了有利于肿瘤发展和进展的微环境。HIF信号是GBM发病机制的主要驱动因素。在AMPK下游，HIF-1α诱导葡萄糖转运蛋白（GLUT1/3）、糖酵解酶（己糖激酶2、6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶）以及参与丝氨酸和甘氨酸生物合成的酶的表达。该代谢程序的激活与GBM患者的不良预后相关[48]。缺氧还促进免疫抑制性肿瘤微环境的建立，其特征是调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）的积累以及肿瘤相关巨噬细胞向M2表型极化[113,114]。此外，HIF-1α通过上调VEGF/VEGFR信号和诱导程序性死亡配体1（PD-L1）的表达来增强免疫逃逸，从而损害T细胞介导的抗肿瘤反应。HIF-1α调控的其他基因，包括环氧合酶2（COX-2）、缺氧诱导基因2（HIG2）和半乳糖神经酰胺磺基转移酶1（GAL3ST1），进一步使癌细胞能够逃避NK细胞介导的细胞毒性[115]。图2描绘了缺氧相关信号通路的相互作用。
尽管缺氧诱导的反应最初支持卒中后的组织修复，但这些相同机制可能无意中通过促进血管生成、增加营养可得性和削弱BBB完整性而培育出肿瘤许可性微环境。
卒中后缺氧代表了与肿瘤生物学直接相关的强大持续BBB重塑刺激。缺氧驱动的HIF依赖性信号通路的激活改变内皮代谢，下调紧密连接蛋白，并促进神经血管单元内的血管生成和促存活反应。这些变化不仅损害BBB完整性，还产生了一个模拟肿瘤微环境关键特征的环境，包括代谢重编程和免疫抑制。因此，缺氧作为一个统一机制，卒中诱导的BBB功能障碍可能通过它促进原发肿瘤起始和脑转移定植。
- 卒中诱导的BBB功能障碍作为脑转移的驱动因素
脑转移是最常见的颅内恶性肿瘤，约四分之一的选定原发癌（特别是黑色素瘤和肺癌）患者会出现脑转移[116]。尽管具有临床意义，但CTCs向大脑的器官特异性趋向机制仍未完全理解。主要的“种子和土壤”假说认为，转移性定植取决于播散的肿瘤细胞（“种子”）与许可的器官微环境（“土壤”）之间的相互交互作用[117]。在此背景下，卒中诱导的脑微血管和BBB完整性的改变可能关键性地重塑脑微环境，促进转移性播种和生长。
为了在大脑中建立继发性肿瘤，CTCs必须穿过BBB，经历一个与白细胞跨内皮迁移非常相似的多步骤过程[118]。第一步涉及CTCs与内皮黏附分子之间的瞬时相互作用，导致肿瘤细胞沿脑微血管滚动和减速。该过程主要由内皮E-和P-选择素介导[60,119]。
重要的是，IS诱导强烈的内皮活化，其特征是由促炎细胞因子如TNF-α驱动的选择素包括CD62E的上调。E-选择素的表达升高已被证明可促进NSCLC的脑转移[120]。Rai等人进一步证明，NSCLC细胞释放包括胱抑素C、组织蛋白酶L、VEGF和TNF-α在内的因子，增强肿瘤细胞与内皮E-选择素的黏附[121]。值得注意的是，相同的介质在IS后也被释放[80,122]，表明卒中后炎症信号可能主动支持脑血管内的转移停滞。
在初始束缚后，CTCs通过更强的分子相互作用建立与内皮的稳定黏附。活化白细胞细胞黏附分子（ALCAM），由内皮细胞和来源于乳腺癌和肺癌的肿瘤细胞均表达，介导同嗜性结合，将CTCs滞留在脑微血管内。同时，由乳腺癌和黑色素瘤细胞表达的极晚抗原4（VLA-4；整合素α4β1）与内皮细胞上的VCAM-1相互作用[60,61]。E-选择素通过结合肿瘤细胞上的CD44进一步强化黏附。这些黏附通路的实验性破坏显著损害脑转移，强调了它们在肿瘤细胞外渗中的基本作用[60]。
一旦牢固黏附，肿瘤细胞启动跨内皮迁移，这需要BBB的局部开放。该过程由基质MMPs的激活促进，MMPs降解TJ蛋白，以及PI3K/AKT信号通路的激活[60]。卒中诱导的BBB功能障碍通过减弱内皮连接和增加旁细胞通透性降低了这些过程的阈值。另一机制涉及由TGF-β1和特定microRNAs驱动的EMT。在EMT期间，内皮细胞下调连接蛋白并获得间充质表型，其特征是纤连蛋白、β1整合素和α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达，从而促进肿瘤跨迁移。
外渗后，肿瘤细胞常黏附于脑毛细血管的腔外表面，称为血管共选策略。该策略提供了即时获取营养的途径并支持后续的血管生成重塑。血管共选的关键介质包括L1细胞黏附分子（L1CAM）和neuroserpin[123,124]。
星形胶质细胞在决定外渗的肿瘤细胞是否成功建立转移性病变中起决定性作用。通过与免疫和血管细胞广泛的交互作用，星形胶质细胞可以产生支持肿瘤生长的微环境。Hosonaga等人证明，星形胶质细胞中STAT3的表达在实验模型和人样本中促进乳腺癌脑转移。STAT3依赖性PD-L1和VEGF-A的上调抑制CD8+细胞毒性T细胞活性，从而使肿瘤能够免疫逃逸[125]。重要的是，星形胶质细胞STAT3激活也在CNS损伤（包括IS）后观察到[126]，进一步将脑血管损伤与转移许可性联系起来。
星形胶质细胞还响应含有调节性microRNAs的肿瘤来源细胞外囊泡。例如，miR-181c改变星形胶质细胞骨架组织，导致BBB通透性增加，而miR-122重编程星形胶质细胞葡萄糖代谢，优先将营养重新分配给入侵的肿瘤细胞。星形胶质细胞介导的其他机制包括TJ蛋白表达的失调以及免疫抑制和促肿瘤细胞因子的分泌[127]。
星形胶质细胞也可能通过释放纤溶酶原激活物发挥抗转移作用，导致纤溶酶激活。纤溶酶从星形胶质细胞上切割Fas配体（FasL）并从肿瘤细胞上切割L1CAM，从而诱导肿瘤细胞凋亡并破坏与基底层之间的黏附[124]。然而，CNS内的内源性纤溶酶信号可以矛盾地促进转移。组织型纤溶酶原激活物激活血小板衍生生长因子-CC（PDGF-CC），使其能够与血管周星形胶质细胞上的PDGFR-α相互作用。该信号级联诱导MMP-2和MMP-9的表达和释放，这些酶降解TJ蛋白并增加BBB通透性[128]，从而进一步促进肿瘤细胞外渗（图3）。
围绕脑转移灶和血管生成血管的结构和功能改变的血管界面称为血肿瘤屏障（BTB）。BTB表现出显著异质性，特征为周细胞功能障碍以及星形胶质细胞终足的位移或缺失，导致通透性增加[129]。尽管BTB通透性增强可能通过允许持续的肿瘤细胞浸润促进肿瘤进展，但也可能改善抗癌治疗药物向转移灶的递送[130]。因此，BBB-BTB连续体的治疗性调节代表了脑转移管理中一个关键的挑战和...机会。”因此，BBB-BTB连续体的治疗性调节代表了脑转移管理中一个关键的挑战和机会。
5. 卒中与脑癌之间的相关性
脑癌是严重且致残的疾病，越来越多的证据表明其发生可能与脑血管损伤共享分子和细胞机制。氧化应激和缺氧——IS的标志性特征——创造了有利于肿瘤起始和进展的微环境。卒中诱导的内皮活化促进黏附分子的表达，这些分子有助于CTCs与血管壁附着，而伴随的BBB破坏降低了进入CNS的跨内皮迁移阻力。在后期阶段，肿瘤细胞与星形胶质细胞之间的双向交互作用对于转移性生长至关重要，因为胶质细胞可以抑制抗肿瘤免疫反应并为增殖的癌细胞提供代谢支持。尽管存在这些机制重叠，但只有少数综述文章探讨了卒中与脑癌之间的潜在相关性[7]，且没有一篇专门关注BBB功能障碍在这一过程中的作用。
阐明卒中与脑癌之间的关系因两者共享的病理生理通路（包括炎症和缺氧）以及时间挑战而变得复杂。恶性肿瘤的临床症状可能比正式诊断早出现数月甚至数年，使得因果推断困难。因此，现有文献主要关注更为确定的关联——即活动性恶性肿瘤增加卒中风险[12,15,16]。脑肿瘤可通过扩张肿瘤团块直接压迫血管或通过肿瘤细胞或宿主免疫反应驱动的癌症相关高凝状态诱发IS。此外，卒中可能作为肿瘤治疗（包括肿瘤切除、化疗和放疗）的并发症出现[16]。脑转移也被认为是HS的公认危险因素[15]，可能是由于转移性外渗过程中的BBB破坏所致。
除分子机制外，卒中相关的神经功能缺损可能通过改变生活方式因素（如体力活动和饮食）间接影响癌症风险，这些因素已被牵涉到癌症发展中[131]。然而，近年来越来越多的关注转向了反向关联——即脑血管损伤是否可能增加后续脑癌的风险。少数研究提供了支持这一假说的流行病学证据。
最近的一项荟萃分析报告，脑血管疾病后患脑癌的风险比为2.75[132]，表明存在显著的流行病学关联。同样，Rioux等人的荟萃分析显示，IS后一年内癌症的累积发病率高于一般人群[13]。值得注意的是，大多数恶性肿瘤在卒中后数月才被诊断出来，表明在许多情况下，癌症可能在脑血管损伤时已经存在但临床未发现。长期观察数据进一步显示，卒中后十年，55岁及以下患者的癌症发病率几乎翻倍（17.3% vs. 9.5%），在老年队列中也观察到较弱但仍显著的关联（29.4% vs. 24.9%）[14]。
Chen等人提供了卒中与脑癌发展之间更直接的证据，他们分析了台湾地区的全国性GBM患者队列[8]。他们发现，既往有卒中的个体患脑癌的调整后风险比（3.09）显著高于一般人群。组织学分析显示，卒中暴露患者的肿瘤组织中HIF-1α表达强烈，而在未暴露的对照中该标志物基本缺失[8]，暗示缺氧驱动的信号在胶质瘤发生中的作用。Islam等人的补充生物信息学分析确定了IS与胶质母细胞瘤之间共有的57个基因，包括CXCR4，这是脑转移的关键调节因子[10,133,134]。相比之下，一项检查IS和胶质母细胞瘤遗传预测因素的孟德尔随机化研究未能确定显著的因果关系[11]，表明共享的分子通路而非遗传易感性可能构成观察到的相关性基础。
临床病例报告进一步支持了卒中与后续脑恶性肿瘤之间的潜在联系。Gwak等人描述了一名48岁男性肾细胞癌患者，出现与癌症相关凝血病相关的急性IS，随后八个月在梗死区域内出现脑转移[135]。类似地，另一报告记录了因大脑中动脉闭塞引起的缺血性卒中后五个月发生的肺腺癌脑转移，两种病变均局限于同一脑区域[136]。在这两例病例中，作者提出卒中介导的BBB破坏是关键病因因素。其他假说包括肿瘤利用缺血后血管生成和在梗死组织内创造许可性“土壤”。
值得注意的是，这一现象似乎不仅限于IS。一例病例研究描述了一名22岁女性，在左额颞顶枕区发生HS，16年后被诊断出恶性黑色素瘤转移至同一区域[137]。这些观察表明，脑转移可能独立于卒中亚型、病因或潜伏期而发生。
尽管个体病例报告提供了令人信服的概念验证证据，但其固有局限性需要在更大的患者队列中进行验证。迄今为止，只有一项回顾性研究系统性地检查了这种关联。在一组307名非小细胞肺癌患者中，脑梗死成为脑转移的独立危险因素（比值比3.303；95%置信区间1.437–7.593；p = 0.005）[138]。这些发现强调了需要设计前瞻性、假说驱动的研究，专门捕获时间动态、卒中特征和BBB完整性。
除继发性脑肿瘤外，一些报告描述了胶质母细胞瘤在先前受卒中影响的区域内发展。我们确定了三例缺血性梗死后出现GBM的病例[139-141]和一例HS后出现GBM的病例[142]。肿瘤诊断发生在脑血管事件后7个月至3年之间，影像学上没有预先存在的恶性肿瘤证据。总之，这些观察支持了缺血诱导的组织损伤、血运重建和持续性BBB重塑可能为恶性转化创造许可性微环境的概念。
基于现有证据，女性和40至60岁年龄似乎是卒中后脑癌发展的潜在风险修饰因素[8]。此类亚群的识别可能具有临床意义，因为脑肿瘤的早期诊断与改善的预后相关[143]。然而，需要更大更多样化的队列来验证这些观察结果并确定额外的易感因素。
从转化角度来看，旨在保护BBB完整性的治疗策略可能通过减轻卒中的神经退行性后遗症并同时降低对脑癌的易感性而带来双重益处。基于临床前证据，已提出几种候选方法，包括冰片[144]、c-Jun N端激酶抑制剂[57]、苍术酮介导的SIRT3信号调节[145-147]和Z-藁本内酯（Z-Lig）。冰片具有抗炎特性，可能减弱卒中诱导的MMP-9激活并降低胶质瘤的免疫抑制潜力[144]。同样，JNK抑制在卒中和癌症的实验模型中已被证明可保护BBB完整性[57]。SIRT3信号的调节通过抑制HIF-1α/VEGF轴稳定BBB，同时使胶质母细胞瘤细胞对铁死亡和自噬敏感，在临床前研究中导致肿瘤生长减少[145-147]。Z-藁本内酯是川芎中的活性化合物，在实验性胶质母细胞瘤模型中减少卒中后神经炎症并改善替莫唑胺的药代动力学。尽管其确切机制尚未完全明确，但Z-Lig已被证明可调节缺氧信号并下调P-糖蛋白、claudin-5和occludin表达，从而促进药物穿透BBB[148,149]。重要的是，BBB调节的潜在不利后果（包括过度的屏障通透性）需要仔细评估。目前，所有讨论的治疗策略仍处于临床前阶段，支持证据完全来自体外和动物研究[57,144-149]。因此，任何潜在的临床益处都应被视为前瞻性而非已确立的。
除治疗方法外，新兴的诊断策略旨在早期检测BBB改变。动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）是目前体内评估BBB通透性的标准技术[150]。免疫MRI能够可视化与神经炎症相关的内皮活化和黏附分子表达[40]。其他方法，如全身正电子发射断层扫描（PET），可跨不同颗粒大小对BBB通透性进行功能监测[151]。同时，NVU损伤的循环生物标志物——包括PDGFRβ、HIF-1α、TNF-α和ZO-1——可在外周血中定量，为早期诊断和纵向监测提供了有希望的途径[39,107]。
尽管对脑血管损伤、BBB功能障碍和脑癌之间关系的机制和流行病学兴趣日益增长，但该领域面临着巨大的固有局限性。卒中是一种危及生命的疾病，其临床优先事项必然集中在急性生命挽救干预上，而不是长期监测或预防继发性并发症。此外，卒中和脑癌的同时发生似乎相对罕见，这反映在有限的临床病例报告中。总之，这些因素限制了可用临床数据的质量和数量，并使针对卒中-BBB-脑癌轴的系统性、假说驱动性研究的设计复杂化。
此外，当前研究工作的新颖性——主要集中在连接卒中和癌症的分子和细胞机制上——进一步限制了可靠临床证据的可用性。在这种情况下，精心选择文献和整合分析对于推动该领域至关重要，正如De Simone等人所强调的[152]。因此，鉴于截至2026年直接相关的临床研究稀缺，本综述中包含的资料来源选择已作出调整，以反映该研究领域的新兴和探索性质。
同样重要的是承认可能影响所报告的卒中与后续脑癌之间关联的多个混杂因素。两种疾病共享多种血管和生活方式相关的危险因素，包括高血压、糖尿病、主动吸烟和过量饮酒，这可能部分解释观察到的相关性[153]。此外，卒中患者通常接受更频繁和全面的医学随访，包括重复神经影像学检查，这增加了发现发展的或以前未识别的脑肿瘤的可能性，与一般人群相比，从而引入了监测偏倚。此外，脑血管事件时存在隐匿性或无症状性脑肿瘤不能排除，引发了在部分流行病学分析中反向因果关系的可能性。这些局限性强调了需要设计良好、无偏的队列研究——特别是比较卒中幸存者中脑肿瘤与其他癌症类型发病率的研究——以更准确地定义时间关系并减轻检测偏倚。尽管如此，本文总结的证据突出了BBB功能障碍作为脑血管损伤与脑恶性肿瘤之间生物学上合理的机制联系。因此，靶向BBB完整性可能不仅是理解这些罕见共病的有效策略，也是改善作为独立疾病实体的卒中和脑癌预后的有效策略。
6. 结论
本文综述的证据支持卒中后BBB破坏可能促进后续脑肿瘤发展的概念。流行病学研究一致表明脑血管事件是脑癌的重要危险因素，多个临床病例报告记录了肿瘤在既往梗死或出血脑区域内的出现，进一步强化了这一关联。尽管确切的因果机制尚未完全明确，但汇聚的数据表明缺氧、氧化应激和神经炎症是卒中后微环境重塑的核心驱动因素。
本综述的一个关键贡献是将BBB功能障碍整合到卒中-脑癌轴中作为统一的机制框架，而不是将BBB改变仅视为脑血管损伤的继发性后果或治疗递送的障碍。这些过程促进内皮紧密连接的降解、内皮活化和黏附分子的表达增加，共同促进中枢神经系统内循环肿瘤细胞的黏附、外渗和存活。在卒中恢复的后期阶段，生长因子信号、血管生成、代谢重编程和免疫抑制可能通过为恶性转化和转移定植创造许可性微环境来进一步支持肿瘤起始和进展。
重要的是，尽管当前证据支持卒中诱导的BBB功能障碍与脑肿瘤发展之间存在强大的机制合理性，但这种关系应被解释为主要是关联性和假说生成性质的，而非因果性确定。基于本文总结的数据，出现了几个可验证的假说，包括卒中后存在一个确定的肿瘤易感性增加时间窗、持续性BBB通透性变化的预后价值，以及特定神经炎症信号通路对肿瘤许可性BBB重塑的贡献。
因此，未来的研究应优先考虑纵向、前瞻性临床研究，将BBB通透性的时间变化与脑血管损伤后脑肿瘤发病率和转移负担相关联。还需要机制指导的体外和体内模型，以剖析BBB破坏、卒中恢复和肿瘤进展的共享分子特征。此外，针对BBB稳定和抗炎通路（包括NF-κB信号调节）的干预方法值得进行系统评估，作为减少卒中后继发性CNS恶性肿瘤或转移播散的潜在策略。
从临床角度来看，这些发现表明，对于有恶性肿瘤病史（特别是肺、乳腺和黑色素瘤等高倾向性CNS转移的癌症）的卒中幸存者，增强对BBB完整性的警惕可能特别相关。在此背景下，BBB完整性不仅可以作为机制标志物，还可以作为识别高风险患者亚群的风险分层工具。
还有一些具有临床转化潜力的诊断方法。血浆循环肿瘤DNA代表一种可行的诊断工具，可作为脑脊液分析检测脑转移的替代方案，为高风险患者提供微创选择[154]。同时，动态磁敏感对比MRI能够绘制BBB渗漏图，以识别处于梗死风险和潜在转移微环境中的组织[155]。
总之，这些洞察将BBB定位为不仅是脑血管损伤的被动受害者，而且是长期神经和肿瘤结局的活跃、动态且临床可操作的决定因素，突出了BBB完整性作为卒中与脑癌交叉点未来诊断、预后和治疗策略的有希望且概念统一的靶点。
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