研究人员发现了一种可能帮助人们减重而不会产生药物相关恶心或呕吐的新机制。市场上的减肥和糖尿病药物往往无法实现患者的长期体重管理。GLP-1药物通过靶向控制食欲的脑神经元，但常引发副作用，70%的患者因恶心呕吐在一年内被迫停药。雪城大学化学教授罗伯特·多伊尔（Robert Doyle）领导的跨学科团队，发现治疗肥胖和糖尿病的新靶点——靶向后脑胶质细胞而非神经元，可能避免胃肠道不适。
神经元是脑部疾病研究中最被熟知的靶点。例如GLP-1药物靶向后脑的食欲控制神经元。但研究人员将目光投向"支持细胞"如胶质细胞和星形胶质细胞，这些细胞可能辅助减少饥饿感。合作研究成果显示支持细胞确实在降低饥饿感中发挥作用，尽管相关机制尚未完全阐明。
"我们想知道支持细胞是否能产生新的肽类或信号分子，对体重减少发挥关键作用。"雪城大学医学院化学教授、医学与药理学教授多伊尔表示。该团队联合宾夕法尼亚大学和肯塔基大学研究人员，发现由脑部星形胶质细胞产生的十八烷神经肽（ODN）可能成为开发无副作用食欲抑制药物的关键。研究发表于《科学转化医学》。
该机制可类比为神经元是灯泡，支持细胞则是电线、开关等让灯亮起的组件。研究发现后脑某些支持细胞自然生成的ODN分子可抑制食欲。在实验中，直接向大鼠脑内注射ODN使其减重并改善葡萄糖代谢。但脑部直接注射不适用于人类治疗，因此研究人员开发了三癸肽（TDN）分子。这种改良分子可通过类似司美格鲁肽（Ozempic）或替尔泊肽（Zepbound）的常规注射方式给药。在肥胖小鼠和麝鼠模型中，TDN帮助减重并改善胰岛素敏感性，且无恶心呕吐副作用。
研究团队的目标是通过非神经元靶点实现减重。TDN分子通过绕过神经元直接靶向其下游支持细胞，研究人员发现该通路同样具有食欲抑制作用。这种"半程马拉松"式的药物作用机制，跳过了GLP-1药物引发的连锁反应及副作用。"现有药物如同全程跑马拉松，而我们的方法像从中途开始起跑，大幅减少不适反应。"多伊尔解释道，"这可能让我们直接触发下游信号通路，或降低GLP-1药物使用剂量。"
冠达生物（CoronationBio）公司已启动该发现的转化研究，获得雪城大学和宾夕法尼亚大学关于ODN衍生物的肥胖及心血管代谢疾病治疗专利授权。该公司正与其他药企合作推进药物开发，计划2026-2027年开展人体试验。
参考文献：Geisler CE, Chichura KS, Orativskyi O, 等. 后脑十八烷神经肽胶质传递作为能量平衡控制治疗靶点. Sci Transl Med. 17(808):eadu6764. doi: 10.1126/scitranslmed.adu6764
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