马克斯·普朗克生物化学研究所和慕尼黑工业大学的研究人员发现了多发性硬化症的新诊断标志物。多发性硬化症是一种影响全球300万人的疾病。利用质谱分析技术，研究人员对5000名患者的脑脊液进行了检测，每次样本可同时分析约1500种蛋白质。这项发表在《细胞》杂志上的研究揭示了一组标志蛋白，能够更好地将多发性硬化症与其他炎症性脑部疾病区分开来，尤其是在经典MS标志物呈阴性的情况下。研究还发现了脑脊液蛋白质组的变化，这些变化可能有助于预测疾病进展。该方法也为其他疾病的诊断开辟了新途径。
多发性硬化症的生物标志物需求
想象一下，你正遭受着无法解释的神经系统症状：麻木、视力障碍、疲劳，但几个月甚至几年都得不到明确诊断。非特异性的神经系统症状使得诊断变得困难，因为尽管现代影像技术很先进，但许多神经系统疾病仍缺乏可靠的分子生物标志物。
慕尼黑工业大学大学医院神经内科主任Bernhard Hemmer教授解释说：“多发性硬化症等神经系统疾病的诊断基于磁共振成像和脑脊液分析等影像技术的结合。虽然MRI能显示大脑和脊髓的炎症变化，但脑脊液能反映神经系统中慢性的免疫活动。在大多数情况下，这种组合可以实现可靠的诊断。但在个别病例中，鉴别诊断可能具有挑战性。这可能导致诊断过程漫长且可靠性降低，并伴随不确定和延迟的治疗决策。因此，我们需要新的生物标志物来更好地诊断各种疾病。除了诊断挑战外，预测疾病进展，特别是残疾累积，以指导最佳治疗，仍然是MS治疗中一个未满足的重大需求。”
神经系统疾病脑脊液的蛋白质组学研究
为了寻找新的生物标志物，神经学家Hemmer和Christiane Gasperi（两人都是慕尼黑工业大学MS研究领域的专家）与蛋白质组学研究领域的国际顶尖专家Matthias Mann教授联手。Mann是马克斯·普朗克生物化学研究所所长，他解释道：“几十年来，我们一直在与同事一起开发使用质谱法测量蛋白质的技术。现在，我们可以可靠且精确地测量体液中的蛋白质。然而，长期以来，研究人员只能测量几十到几百个样本，而且只能测量体液中浓度最高的蛋白质。这些蛋白质往往并非疾病的最佳标志物。为了更进一步，我们结合了质谱硬件、软件和样品制备方面的最新进展，并将工作流程调整到脑脊液。”
在这项研究中，研究人员分析了来自5000多名患有各种神经系统疾病的人的脑脊液样本。第一作者、蛋白质组学研究领域的博士后研究员Jakob Bader解释说：“蛋白质组学是一门旨在通过测量所有蛋白质（或尽可能多的蛋白质）来表征生物系统的科学学科。对于我们的研究，覆盖尽可能多的蛋白质至关重要，这样可以增加我们测量并在后续分析中发现真正疾病标志物的可能性。这种蛋白质组学方法的最大优点是，无需事先知道标志物的身份。这节省了多年逐一检查候选者的研究工作。”
为了避免将个体之间的随机差异误解为疾病标志物，拥有足够数量的患者至关重要。同样，只有同时考虑许多其他相关疾病，才能确定某个标志物是否对特定疾病具有特异性。Jakob Bader补充道：“突破在于同时实现了这两个目标：分析数千种蛋白质，同时研究数千名患有多种神经系统疾病的患者。”
疾病效应和潜在混杂因素的系统分析
这5000份脑脊液样本来自各种神经系统疾病，包括中风、脑癌、感染、多发性硬化症等自身免疫性疾病等。此外，研究人员还分析了那些因严重头痛疾病而提供脑脊液样本、但未发现神经系统疾病的患者样本。这使得研究人员能够将这些样本作为对照。对这些疾病的系统比较揭示了与对照组相比，共有的和特异的蛋白质偏差。
在诊断应用中，一种蛋白质浓度的升高很少能明确指向一种疾病。研究进一步揭示，非疾病特异性的因素，如患者的年龄、性别，特别是将脑脊液与大脑隔离的屏障的退化，对该体液的组成有非常大的影响，这使得寻找疾病标志物变得复杂。
难以识别的多发性硬化症类型的生物标志物
为了展示蛋白质组学分析在生物标志物发现方面的潜力，研究人员将重点放在了寻找MS的诊断标志物上，这是一项具有挑战性但具有直接医疗需求的任务。医生Gasperi说：“大约10%的MS患者诊断特别困难，因为他们缺乏典型的MS标志物，即所谓的脑脊液特异性（在血液中找不到）的寡克隆抗体带。”她继续说道：“然而，对于我们的患者来说，快速明确地诊断该疾病至关重要。虽然目前的疗法无法治愈MS，但它们可以减缓其进展并减少长期残疾。因此，尽早开始治疗至关重要。同时，这些疗法可能有显著的副作用，因此治疗决策需要高度的诊断确定性。当这种信心尚未达到时，治疗往往会被推迟。因此，MS患者确实受益于早期干预，而这取决于明确和早期的诊断。”
为了找到更好的标志物，研究人员应用了增强版的蛋白质组学方法，测量了MS和其他可能模仿MS的中枢神经系统炎症性疾病样本中的约2000种蛋白质，这些疾病构成了最大的诊断挑战。这使他们确定了一组22种蛋白质，与临床实践中目前测量的脑脊液其他参数相比，能够更准确地将MS与这些炎症性疾病区分开来。Gasperi评论道：“特别令人鼓舞的是，我们找到了一组标志蛋白组合，有助于诊断这种特别难以识别的MS类型。”
在诊断时预测疾病进展
除了改善诊断，该研究还解决了第二个主要挑战：一些患者在多年内保持相对稳定，而另一些则更快地累积残疾，或者从早期典型的复发型病程转变为持续累积残疾的进展型病程。在诊断时，很难预测患者将遵循哪种轨迹。这种不确定性使治疗决策复杂化，并可能给新诊断的患者带来深深的困扰。
通过分析数百名MS患者的样本，研究人员表明，诊断时的脑脊液蛋白质组与数年后患者的残疾水平相关。此外，这些模式还反映了患者从复发型转为进展型病程的更高风险，以及这种转变发生的时间更短。Hemmer解释说：“我们的发现表明，未来残疾和病程的重要方面从一开始就反映在蛋白质组中。这表明预后测试所需的生物学信息在诊断时就已经存在。”
他总结道：“在诊断方面，我们能够定义并验证一个聚焦的蛋白质面板，以改善疑难病例的鉴别诊断。此外，我们发现诊断时脑脊液中的整体蛋白质模式与数年后疾病的发展有关。这些发现共同使我们更接近从最初阶段就进行更精确的诊断和更个体化的治疗策略。”
神经学中高效生物标志物发现的途径
Mann看到了更广阔的潜力。“蛋白质控制着体内几乎所有的生物过程，长期以来一直是最重要的一组诊断标志物。然而，我们现在可能只是处于起步阶段。通过建立的方法论，我们现在可以以前所未有的蛋白质数量分析许多患者的脑脊液蛋白质组。这一技术进步改变了我们寻找生物标志物的方式。对大规模患者队列进行全面的蛋白质组分析，有望成为寻找新的、更好的生物标志物最有效的途径。除了多发性硬化症，这种方法也为中枢神经系统的许多其他疾病——从阿尔茨海默病和帕金森病到脑肿瘤和其他神经系统疾病——打开了前景。”
出版详情
Jakob Maximilian Bader等，跨神经系统疾病的大规模蛋白质组学揭示多发性硬化症的生物标志物面板和靶点，《细胞》，2026年。DOI: 10.1016/j.cell.2026.01.017
期刊信息：《细胞》
由马克斯·普朗克学会提供
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