脑出血患者顽固性高血压的当前管理Current Management of Resistant Hypertension in Patients with Intracerebral Hemorrhage

环球医讯 / 心脑血管来源：www.mdpi.com美国 - 英语2026-09-28 12:16:44 - 阅读时长53分钟 - 26106字
本文综述了脑出血（ICH）患者中顽固性高血压的流行病学、分子机制、诊断评估以及急性和长期治疗策略。顽固性高血压在ICH患者中常见，与更长的ICU住院时间、更高的卒中复发风险以及肾脏、心脏和神经系统并发症相关。文章详细讨论了肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的慢性过度激活、内皮功能障碍、氧化应激、铁死亡、神经炎症以及中枢神经系统-肠道微生物组轴等分子机制。急性期管理基于INTERACT2和ATACH2等关键试验，建议将收缩压平稳降至130–150 mmHg。药物治疗首选长效钙通道阻滞剂、ACE抑制剂/ARB和盐皮质激素受体拮抗剂（如螺内酯），并应避免在ICH早期使用噻嗪类利尿剂。此外，还介绍了新型治疗方向，包括反义寡核苷酸和小干扰RNA（如zilebesiran）、重组人ACE2、细胞外囊泡与miRNA、以及肠道微生物组调节。文章提出了一个优化药物管理的简单算法，并强调了继发性高血压的筛查和长期随访的重要性。
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脑出血患者顽固性高血压的当前管理

在美国，每年约有79.5万人经历新发或复发性卒中；其中10%至20%为自发性脑出血（ICH）。未控制的高血压不仅是ICH最常见的原因，也是血肿扩大的主要危险因素。顽固性高血压定义为尽管使用了三种或以上不同类别的降压药物，血压仍持续升高，这在ICH患者中很常见。长效钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）以及噻嗪类利尿剂通常被认为是治疗顽固性高血压的主要药物。然而，由于存在低钠血症和加重脑水肿的风险，在ICH最初几周应避免使用噻嗪类利尿剂。最新证据支持使用盐皮质激素受体拮抗剂。虽然顽固性高血压可能是特发性的，但应进行继发性病因的检查。充分、及时地控制血压升高仍然是ICH患者治疗的基石之一。既往研究显示，ICH患者的顽固性高血压与更长的ICU住院时间、更高的卒中复发风险相关，并可导致肾脏、心脏和神经系统并发症。这强调早期开始口服降压药以及在出院时充分控制血压的必要性。里程碑式研究显示，早期将收缩压平稳降至130–150 mmHg并持续控制血压是安全的，并能改善轻中度ICH患者的功能结局。在启动口服降压药（钙通道阻滞剂、ACEi或ARB、β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂）至最大耐受剂量后，下一线降压治疗应根据患者的合并症个体化选择，可能包括β受体阻滞剂、中枢α受体激动剂、肼屈嗪和米诺地尔。在本综述中，我们讨论了ICH中顽固性高血压的流行病学及其分子基础、诊断评估以及急性和长期治疗。我们介绍了与高血压性ICH相关的新机制，包括铁死亡、神经炎症、中枢神经系统-肠道微生物组轴以及新型疗法。我们还提出了一个用于优化ICH中顽固性高血压药物治疗的简单算法。

  1. 引言

在美国，每年约有79.5万人经历新发或复发性卒中；其中约10%至20%为脑出血（ICH）[1,2,3]。脑出血可能是原发性的（因高血压和脑淀粉样血管病导致的小血管疾病）或继发于病变或出血体质[4]。脑出血中的血肿扩大与较差结局相关[5]。血肿扩大的临床预测因素包括抗血小板或抗凝药物使用、更高的基线NIHSS评分或更低的GCS评分、高热以及酒精使用[6]。年龄超过85岁的个体和男性也面临更高的血肿扩大风险[6]。然而，未控制的高血压不仅是ICH的最强危险因素之一，也是血肿扩大的主要促成因素[7]。因此，高血压合并ICH患者需要及时关注（图1）。

临床上，高血压定义为收缩压大于130 mmHg或舒张压大于80 mmHg[8]。未控制的高血压通常归因于顽固性高血压，后者定义为尽管使用了三种或以上不同类别的降压药物（如长效钙通道阻滞剂、ACEi/ARB和噻嗪类利尿剂），血压仍持续升高[9,10,11]。

全球范围内，估计有1亿至5亿人受顽固性高血压影响；既往一项荟萃分析显示，顽固性高血压在高血压患者中的患病率为5%[12]。男性患者、糖尿病患者以及非洲裔黑人更常见[12]。我们小组发表的一项研究发现，31.6%的高血压性ICH患者存在顽固性高血压。

既往研究显示，ICH患者的顽固性高血压与更长的ICU住院时间、更高的呼吸机支持、血肿清除、高渗盐水治疗和尼卡地平输注需求相关[13]。ICH后3个月时，伴有顽固性高血压的ICH幸存者卒中复发风险也更高[8]。此外，难治性高血压可导致全身性疾病（如肾和心脏损伤），并可能导致可逆性后部脑病综合征（PRES）、高血压脑病和眼内出血。这些并发症强调了在ICH患者中早期启动口服降压药以及出院时充分控制血压的必要性。

在本文中，我们首先回顾良性和顽固性高血压的分子基础，重点介绍发病机制的最新进展，同时也识别知识空白和该领域未来的方向。然后，我们讨论ICH患者高血压的急性管理，详细介绍各类降压药物，随后是继发性高血压的推荐诊断评估。我们探讨了新型疗法和研究，重点介绍了关于顽固性高血压动物模型的转化研究。最后，我们讨论了ICH患者高血压长期管理的考虑因素，并探讨了在未来的临床研究中，以三联或四联降压药靶向多种分子通路的联合疗法。

  1. 高血压的分子机制

高血压的机制是环境、遗传/表观遗传、神经、内分泌和炎症因素之间复杂相互作用的结果[14]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的慢性过度激活、盐皮质激素受体的持续信号传导以及交感神经系统的活动增强构成了ICH中顽固性高血压的基础。这些因素共同导致血管重塑、容量超负荷、氧化应激和内皮功能障碍[15]。

KEGG（京都基因与基因组百科全书）通路富集分析已能够识别出在顽固性高血压及其在ICH中的作用中关键的差异表达基因（DEGs）和分子通路。通过利用多组学数据，KEGG可以整合大量的基因组、化学和功能信息，生成通路图和示意图，帮助描述特定疾病的发病机制。例如，在高血压性ICH中，KEGG已识别出与血管重塑相关的多条通路。其中一些通路包括：HIF-1、MAPK、AMPK、PI3K-AKT、RAGE、TGF-β、NF-kappa B和JAK-STAT。这些通路共同导致强烈的免疫/炎症上调，并通过细胞外基质（ECM）中过量的胶原和钙沉积、血管平滑肌细胞（VSMCs）增殖以及向成骨细胞/软骨细胞样细胞的表型转换相互作用，最终导致血管壁矿化和动脉僵硬度增加[16]。

2.1. 内皮功能障碍和氧化应激

血管功能的细胞信号传导主要涉及RAAS、钙信号、一氧化氮-一氧化氮敏感鸟苷酸环化酶-cGMP通路（NO-NOsGC-cGMP）和血管重塑之间的相互作用。钙和NO-NOsGC-cGMP信号是可逆的，而血管重塑则较难逆转。

RAAS是负责通过调节血管张力、钠/钾稳态和循环液体容量来维持血流动力学生理的主要激素系统。肾素储存在肾脏入球小动脉的球旁细胞中，并在肾灌注减少、β-1肾上腺素能受体激活、远端小管钠/氯浓度升高以及低钾血症时释放[17]。它催化肝脏血管紧张素原裂解为血管紧张素I（Ang I）。血管紧张素I没有已知的生物活性，并通过血管紧张素转换酶（ACE）转化为血管紧张素II（Ang II）。Ang II是血压升高的主要效应分子，它刺激血管平滑肌收缩、肾上腺皮质球状带分泌醛固酮以及下丘脑释放血管加压素。它还导致钠重吸收增加和交感神经输出增强。RAAS的另一个重要效应分子盐皮质激素醛固酮作用于肾单位的远端小管和集合管，导致钠和水的重吸收以及钾的排泄，最终导致血压升高[18]。

当受到刺激时，血管平滑肌细胞释放细胞内的钙储备，同时细胞外钙通过高电压激活的L型钙通道进入细胞。这导致细胞内钙浓度升高。钙与钙调蛋白结合；该复合物激活肌球蛋白轻链激酶，磷酸化肌球蛋白轻链，促进收缩[15]。

NO-NOsGC-cGMP通路的激活促进血管舒张。一氧化氮在内皮细胞和红细胞中产生，并扩散到血管平滑肌细胞。然后它与可溶性鸟苷酸环化酶结合，后者产生环状GMP。cGMP浓度升高导致蛋白激酶G激活和血管舒张剂刺激磷蛋白的磷酸化。随后，肌球蛋白轻链磷酸酶去磷酸化收缩的、已磷酸化的肌动-肌球蛋白，导致松弛和血管舒张。NO-NOsGC-cGMP信号还通过调节钠转运蛋白减少肾素释放并促进钠尿排泄[19]。

已知高血压有助于动脉粥样硬化病变的形成并促进血管重塑，最终导致血管弹性降低。根据Glagov现象，动脉会重塑以维持恒定血流，尽管受到动脉粥样硬化肿块病变的干扰[20]。动脉粥样硬化斑块的形成反过来导致血流紊乱和剪切应力，从而通过NFkB和MAPK信号促进促动脉粥样硬化。

NFkB是一种转录因子，在细胞质中以同源或异源二聚体的形式存在，与IkB结合，控制着与癌症（乳腺癌、卵巢癌）以及肥胖、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化相关的促炎基因产物的表达[21]。一旦受到刺激（例如，由血流紊乱/剪切应力），IkB失活剂被E3泛素连接酶泛素化，并被蛋白酶体降解。NFkB转位到细胞核，导致多种基因产物的转录，包括基质金属蛋白酶（MMPs）、促炎细胞因子（IL-1、TNFα）和VEGF（图2）。

随之而来的血管重塑主要是由于细胞外基质中过量的胶原产生、晚期糖基化终末产物（AGEs）沉积、弹性纤维降解和钙化。在细胞外基质中，MMPs负责降解胶原和明胶；然而，某些形式也可能促进钙化、胶原积累和弹性蛋白纤维降解，最终导致动脉僵硬度增加。AGEs可能因糖尿病、高脂血症和吸烟而积累。AGEs可能沉积在细胞外基质中并形成交联，导致其他大分子的沉积。与AGEs交联的胶原纤维更僵硬，并导致血管功能障碍。中层动脉钙化及由此导致的血管顺应性降低被假设为是由于矿化抑制丧失和成骨诱导所致[15]。

2.2. 高血压性ICH中涉及的新分子机制

细胞死亡通路、神经炎症级联反应以及肠道-脑轴在有ICH风险的高血压患者中的作用，是旨在发现减轻导致不良临床结局的主要继发性脑损伤疗法的研究前沿。

铁死亡是一种铁依赖性的非凋亡性细胞死亡，已被与高血压性脑损伤联系起来。高血压大鼠的脑皮层中谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）显著减少[22]。GSH和GPX4是保护细胞免受脂质过氧化作用的主要抗氧化酶。这一过程导致致命的脂质过氧化物积累，通过破坏细胞膜引起细胞死亡。铁死亡并不仅限于大脑，也可见于心肌细胞、近端肾小管上皮细胞、肾成纤维细胞和足细胞以及肺动脉内皮细胞，促进这些靶器官的肥大和纤维化，并导致心力衰竭、慢性肾脏病和肺动脉高压等疾病。在ICH小鼠模型中，脂质过氧化抑制剂ferrostatin-1和liproxstatin-1减小了血肿体积，改善了认知和运动障碍[21]。然而，铁死亡抑制剂在ICH中的试验仍处于临床前阶段。

神经炎症是另一个关键过程，在ICH的发病机制、药物发现和预后中发挥作用。NLRP3炎症小体是一种主要存在于小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元中的胞质蛋白复合物，被多种刺激物（如释放的血红素产物和活性氧（ROS））激活。NRLP3炎症小体的激活导致焦亡——一种炎症形式的程序性细胞死亡，细胞在其自身细胞膜上形成孔洞，裂解并释放促炎细胞因子IL-1β和IL-18。NRLP3炎症小体还使星形胶质细胞、小胶质细胞和淋巴细胞分别极化为促炎性A1、M1和Th17表型，使炎症循环持续，使血脑屏障更具渗透性，并加重白质损伤[23]。这种神经炎症级联反应最终导致神经元和胶质细胞死亡，导致ICH后不良结局。然而，值得注意的是，NLRP3炎症小体在大脑（尤其是下丘脑室旁核（PVN）和小胶质细胞）中的激活发生在高血压的大脑中，即使在没有ICH的情况下，也会引发神经炎症、交感神经输出增加和氧化应激。NLRP3炎症小体抑制剂（如MCC950、MitoQ或黄芩素）在ICH的临床前模型中已显示出减少白质损伤和脑水肿的作用[24]。

尽管中枢神经系统-肠道微生物组轴已在包括心血管疾病和缺血性卒中在内的多种疾病中进行了研究，但关于肠道菌群失调与ICH之间联系的数据很少。对ICH小鼠模型的动物研究表明，在小鼠纹状体中诱导ICH会导致肠道运动障碍、肠壁营养不良和肠-血屏障渗漏[25]。此外，来自健康小鼠供体的粪便移植降低了神经炎症细胞因子，并改善了ICH后的神经行为功能。重要的是，NRLP3炎症小体的几种激活剂来源于肠道菌群失调，如微生物脂多糖（LPS）与Toll样受体4（TLR4）的结合。相反，NLRP3炎症小体的激活可以影响肠道微生物组的组成。循环中的细胞因子和促炎代谢物能够通过渗透性肠-血屏障和血脑屏障，最终对中枢神经系统产生有害影响。因此，通过给予粪便移植、益生元/益生菌或抗生素来操纵肠道微生物组，可以将肠道微生物组的特征转向受损大脑的促炎或抗炎反应，具体取决于针对哪些微生物群体以及释放哪些特定细胞因子和代谢物[26]。

越来越多的证据表明，除了对血管生理和肾脏稳态的影响外，RAAS还通过Ang II介导的作用与免疫系统显著相互作用[27,28]。事实上，在结合Ang II后，AT1R的激活通过触发线粒体ROS产生促进炎症，这是NLRP3炎症小体激活的关键信号。Ang II-ATR1与NLPR3之间串扰的下游效应包括促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6和IFN-γ）的产生、巨噬细胞激活以及内皮粘附分子（ICAM-1、VCAM-1和E-选择素）的上调。因此，RAAS抑制剂，如ACE抑制剂（ACEIs）和血管紧张素受体阻滞剂（ARBs），已被证明发挥重要的免疫调节作用，主要是通过减少促炎细胞因子的产生和促进抗炎介质[29]。最近的一篇论文显示了在归因于高血压动脉病变的非脑叶ICH患者中，住院期间启动ACEIs或ARBs与90天时良好结局（改良Rankin评分0-2）的几率高于其他降压药物类别（如噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂）相关的类效益（调整后OR，1.49；95% CI，1.08–2.05；p = 0.01）[30]。

2.3. ICH患者高血压的急性管理

约80%的急性ICH患者入院时血压升高。持续未控制的血压是血肿扩大的危险因素，而血肿扩大与更差的功能结局相关[31]。两项里程碑式的随机对照试验，INTERACT2和ATACH2 [32]，旨在确定积极控制血压是否可以预防血肿扩大并改善自发性ICH后的死亡率和发病率。INTERACT2 [33]是一项国际、多中心、前瞻性、随机、开放治疗、盲法终点的试验，比较了早期将收缩压降至<140 mmHg与<180 mmHg的结局。实现这些目标所给予的静脉治疗和口服药物基于当地可用药物的预先指定治疗方案；所有患者在事件发生7天内均接受口服降压药或局部硝酸酯类药物。根据INTERACT2研究者提供的补充数据，强化降压组的患者可能每5分钟接受肼屈嗪5至20毫克静脉注射，每3至5分钟接受美托洛尔5毫克静脉注射，每24小时接受局部硝酸甘油5至10毫克，肼屈嗪输注50至150微克/分钟，拉

拉贝洛尔10毫克每5分钟，拉贝洛尔输注2-8毫克/分钟（最大300毫克/24小时），乌拉地尔5毫克每5分钟，乌拉地尔输注5-30毫克/小时，地尔硫卓10毫克每15分钟，尼莫地平50毫升/50毫克以4毫升/小时的速度输注，以及呋塞米20-80毫克每2小时（最大1克/天）。试验结论未提供关于最佳给药方案的数据。在早期积极降低收缩压方面，不良事件无显著差异；对mRS评分进行序贯分析显示，早期强化降低收缩压与90天时功能结局改善相关。有趣的是，早期强化降低收缩压并未明确减少血肿增长；在亚组分析中，随机分配到ICH后4小时内治疗的患者与之后随机分配的患者之间无显著差异。尚不清楚这是由于统计效力有限，还是结果真正代表了从事件发生起早期/晚期降低收缩压的独立效应。假设强化降低收缩压可能具有神经保护作用或减少血肿周围水肿，从而导致下游阳性临床结局。

ATACH II是一项随机、多中心、两组、开放标签试验，研究了在收缩压170-200 mmHg的急性ICH患者中极早期和积极降压的作用。患者在症状发作后4.5小时内随机接受标准治疗或强化治疗。使用尼卡地平输注，标准治疗组收缩压维持在140-179 mmHg左右，强化治疗组维持在110-139 mmHg，持续24小时。虽然随机化后24小时神经系统恶化或3个月时死亡或残疾无显著差异，但强化治疗组肾脏不良事件发生率更高（9.0% vs 4.0%，p = 0.002）。

这两项试验得出的不同结论很大程度上源于血压管理方案的差异，ATACH2入组患者平均收缩压更高，且比INTERACT2更快、更频繁地达到血压目标。重要的是，ATACH2达到的血压目标低于INTERACT2，导致了更大的血压降幅。基于这些试验结果，AHA指南指出，对于收缩压在150至220之间、轻中度急性ICH患者，早期将收缩压降至130-150 mm Hg，并通过限制血压变异的方案实现平稳、持续的血压控制是安全的，并可能改善功能结局[34]。

对INTERACT2数据的事后分析显示，基线收缩压升高、血糖升高、体温升高和抗凝药物使用是ICH后功能结局差的独立预测因素。因此，设计了INTERACT3来研究联合管理对ICH结局的影响。INTERACT3的结果显示，联合管理（早期强化降低收缩压（<140 mmHg）、严格控制血糖、避免发热（≤37.5 °C）以及1小时内逆转抗凝）可改善急性ICH患者的功能结局。虽然90天时死亡或残疾无显著差异，但接受联合管理的患者在6个月时mRS评分更好，死亡几率更低。因此，虽然早期积极血压管理至关重要，但抗凝逆转以及避免高血糖/发热也同样重要。

以往认为急性期积极控制血压可能导致血肿周围缺血。随机对照试验ICH ADAPT显示，较大幅度的血压降低（收缩压<150 mmHg vs <180 mmHg）并未导致更严重的血肿周围缺血或梗死。同样，ICH ADAPT2发现，ICH后新发DWI病灶的数量和体积不受血压控制强度的影响，进一步证实了更积极的血压控制不太可能导致新发缺血或梗死。

这些里程碑式试验总结于表1。

2.4. 降压药的初始选择

为维持持续且变异最小的血压控制，许多入住神经重症监护病房的患者开始接受连续输注降压药物。

通常，在没有ICH的高血压急症治疗中，患者可接受尼卡地平、氯维地平或硝普钠的连续静脉输注。虽然硝普钠是一种强效降压药，但由于其具有静脉扩张效应，会增加脑血容量并可能加重颅内压，因此应避免使用。与尼卡地平相比，氯维地平起效更快、作用时间更短、输注体积更小；但成本更高，且停药时可能导致更明显的反跳性高血压。最近几项比较两者疗效的回顾性研究显示，在达到目标血压的时间方面无显著差异[36,37]。

一项研究表明，在事件发生后24小时内早期启动口服降压药可缩短高血压性ICH患者的ICU住院时间和住院费用[6]。此外，鉴于INTERACT、INTERACT2和ATACH2的结果显示了早期积极收缩压控制的安全性，一旦获得肠道通路，启动口服降压药是合理的。

根据2025年AHA关于成人高血压管理的指南，一线降压治疗应为血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、钙通道阻滞剂和噻嗪类利尿剂（氯噻酮或吲达帕胺）。一般而言，在ICH患者中，由于可能导致或加重低钠血症和加重脑水肿，急性期应避免使用噻嗪类利尿剂。因此，在ACE/ARB和CCB之后，应添加盐皮质激素受体拮抗剂（MRA；主要是螺内酯）作为下一线药物。PATHWAY-2是一项在UK进行、针对18-79岁顽固性高血压患者的随机、双盲、交叉试验，研究了螺内酯与多沙唑嗪、比索洛尔或安慰剂的比较效果，结果显示螺内酯是最有效的附加药物[38]。如果存在MRA的禁忌症，其他合理的下一线药物包括阿米洛利、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂、中枢交感神经阻滞剂、双重内皮素受体拮抗剂或直接血管扩张剂。现有和新型药物的作用机制总结如下，并在图3中展示。

  1. ACEi/ARB

ACEi和ARBs抑制RAAS信号级联的激活，因此也可能预防ICH后继发性神经元死亡并抑制动脉粥样硬化过程[39]。ACEi的禁忌症包括血管性水肿（无论是否与既往ACE抑制剂或ARB相关）、妊娠和肾动脉狭窄。ACEi在妊娠中期和晚期有致畸性。咳嗽可能发生在5%至20%的患者中[40]。在住院患者中，ACEi和ARBs通常在急性肾损伤时暂停使用。然而，在慢性肾脏病（CKD）患者中，肌酐高达3.0 mg/dL时使用ACEi被认为是安全的。事实上，没有肌酐水平是绝对禁忌症[40]。对于糖尿病合并CKD患者，2025年AHA指南推荐ACEi和ARBs作为一线药物，因为其具有肾脏保护作用并可减少尿白蛋白排泄。基于HOPE试验的结果，ACEi雷米普利显著降低了年龄≥55岁且至少有另一个心脏危险因素的糖尿病患者的死亡、心梗和卒中发生率[41]。在一项比较ACEi和ARBs的研究中，疗效无显著差异；但ARBs的胃肠道出血、胰腺炎、血管性水肿和咳嗽风险普遍较低[42]。在非脑叶ICH患者中，与其它类别降压药相比，ACEi/ARB与90天功能结局（通过mRS和Barthel指数测量）改善相关，且独立于血压控制[30]。进一步分层时，ARBs显示出统计学上显著的良好结局，而ACEi则未显示[30]。

  1. 钙通道阻滞剂（CCB）

钙通道阻滞剂通过与血管平滑肌、心脏和胰腺中的L型电压门控钙通道结合来阻止钙内流[43]。非二氢吡啶类CCB，地尔硫卓和维拉帕米，抑制窦房结和房室结，降低心脏传导和收缩力[43]。维拉帕米和地尔硫卓是CYP3A同工酶抑制剂，因此与他汀类、苯二氮卓类、丁螺环酮、西地那非和环孢素合用时需谨慎。由于可能加重心动过缓和心输出量下降，非二氢吡啶类药物禁用于射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）、二度或三度房室传导阻滞和病态窦房结综合征。二氢吡啶类CCB（氨氯地平、非洛地平、尼莫地平、尼卡地平和硝苯地平）与心脏结合最小，主要促进外周血管扩张；它们在ICH后血管痉挛、高血压和偏头痛中最有用。部分由于其更长的半衰期（30-50小时 vs 2小时）和更慢的起效时间（6-12小时 vs 30-60分钟），氨氯地平优于硝苯地平，因为它显示出更高的依从性、更高的绝对和相对治疗覆盖率、更一致的血压控制以及更低的不良事件和治疗停药率[44]。特别是在担心依从性时，氨氯地平在整体降压效果上显示出更大的疗效，因为它在24小时后（79% vs 30%）和72小时后（61% vs 25%）的血浆浓度均高于硝苯地平[45]。与硝苯地平不同，氨氯地平可以压碎服用，这对于伴有吞咽困难的ICH患者很重要。

  1. 噻嗪类

噻嗪类和噻嗪样利尿剂通过阻断肾单位远端小管中的钠-氯通道来抑制钠重吸收[46]。噻嗪类利尿剂包括氢氯噻嗪（HCTZ）、氯噻嗪和甲氯噻嗪。噻嗪样利尿剂包括吲达帕胺、美托拉宗和氯噻酮。不良反应包括低钾血症、低钠血症、代谢性碱中毒、高钙血症、高血糖和高尿酸血症。大剂量时，噻嗪类可引起高脂血症。鉴于低钠血症的风险以及可能加重脑水肿，噻嗪类和噻嗪样利尿剂在ICH患者高血压急性治疗中的效用有限。

  1. 盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）

盐皮质激素受体除了在肾脏中介导醛固酮的作用外，在肾外信号传导中也起作用，其下游效应可能影响血压调节。这些效应包括激活交感神经系统、内皮功能障碍和刺激血管平滑肌细胞[47]。由于原发性醛固酮增多症是继发性高血压的常见原因[47]，并且顽固性高血压患者常因利尿剂诱导的钠耗竭和随后的RAAS激活而发展为继发性醛固酮增多症，因此MRA是高血压下一线治疗的良好选择。鉴于MRA可能导致钾排泄受损，此类降压药应避免用于血清钾水平高于5.5 mmol/L的患者。如前所述，PATHWAY 2证明螺内酯是与其他各类降压药相比最有效的附加药物。PATHWAY2的结果提示螺内酯的益处似乎与基线血浆肾素水平降低有关，支持了钠潴留增加导致顽固性高血压的假说。

  1. 阿米洛利

阿米洛利是一种保钾利尿剂，可抑制远端肾单位、肺和结肠中的上皮钠通道。在远端小管和皮质集合管中，阿米洛利减少钾、氢、钙和镁的分泌，并可能导致轻度钠尿排泄。长期使用可能减少尿酸的排泄。虽然AHA不推荐阿米洛利作为高血压的初始治疗药物，但它已获FDA批准与噻嗪类联合用于CHF或高血压的治疗以改善低钾血症[48]。在韩国一项开放标签、盲法终点随机临床试验中，阿米洛利在降低家庭血压方面非劣效于螺内酯[49]。

  1. β受体阻滞剂

β受体阻滞剂通过拮抗心脏和平滑肌中的B1和B2肾上腺素能受体来降低变时性和变力性效应，从而降低心率、血压和心输出量[50]。主要有两类β受体阻滞剂：非选择性β受体阻滞剂（如普萘洛尔），与B1和B2受体均结合；以及B1选择性β受体阻滞剂（阿替洛尔、美托洛尔和艾司洛尔），仅与B1受体结合。卡维地洛和拉贝洛尔被认为是α和β双重受体阻滞剂，可与B1、B2和α-1受体结合。通常不推荐β受体阻滞剂作为高血压的单药治疗，因为其他选择如CCB、ACE-I和ARB显示出更大的益处[51,52]。然而，当与不同机制的药物联合使用时，它们能显著降低血压，因此被推荐为下一线药物。2023年的一项荟萃分析显示，在非β受体阻滞剂单药治疗的基础上加用β受体阻滞剂，可显著降低收缩压和舒张压；不同非β受体阻滞剂类别（ACEi/ARBs、CCBs、利尿剂）的结果一致[53]。在加拿大一项纳入138名高血压ICH患者的研究中，阿替洛尔显著降低了死亡率、SIRS和肺炎的发生率，但与未接受阿替洛尔的患者相比，90天时结局无统计学显著改善[54]。

  1. α受体阻滞剂

α-1肾上腺素能受体阻滞剂阻止去甲肾上腺素与前列腺平滑肌和血管平滑肌上的受体结合。去甲肾上腺素与α-1受体结合减少导致血管扩张，从而降低外周血管阻力，最终降低血压[55]。常用的α受体阻滞剂包括多沙唑嗪、特拉唑嗪和哌唑嗪。

基于ALLHAT高血压试验，与氯噻酮相比，多沙唑嗪在失代偿性CHF、心绞痛和卒中方面有统计学显著增加；因此，它通常不作为一线降压药使用[56]。α受体阻滞剂仍作为二线或三线药物使用，特别是在合并良性前列腺增生的患者中。

在一项评估α受体阻滞剂剂量相关降压疗效、包含1496篇出版物的荟萃分析中，多沙唑嗪和特拉唑嗪的降压效果相似[57]。其效果似乎适中，平均降低收缩压约5至8 mmHg[57]。

  1. 中枢交感神经阻滞剂——α-2肾上腺素能受体激动剂

激活位于中枢的α-2a和-2c受体（蓝斑）可产生镇静、镇痛和交感神经阻滞作用。α-2b受体最常见于血管平滑肌，激动这些受体可导致升压效应。

在高血压治疗中最常用的α-2受体激动剂是可乐定。此类别中的其他药物包括胍法辛、甲基多巴、胍那苄、莫索尼定、利美尼定和右美托咪定[58]。

可乐定是一种α-2激动剂，有贴片和片剂两种剂型。突然停药会导致停药后36至72小时内出现反跳性高血压，因此不适用于对药物治疗依从性差的患者[58]。在伴有阵发性交感神经过度活跃或过度兴奋性谵妄的ICH高血压患者中可能有用。

右美托咪定是一种选择性α-2肾上腺素能激动剂，主要用于镇静。低剂量时，它对中枢和外周α-2受体保持选择性，并导致镇静、心率和全身血管阻力降低，从而降低血压。推注或高剂量输注会降低α-2受体选择性，并导致外周α-1和α-2b受体激活，引起全身性高血压。因此，在将高剂量右美托咪定用作ICH患者镇静剂时应谨慎[58]。

  1. 双重内皮素受体拮抗剂

内皮素-1通过作用于内皮素-A和内皮素-B受体介导血管收缩。Aprocitentan是一种双重内皮素-A和-B拮抗剂，于2024年获批用于治疗高血压。在一项多中心、盲法、随机、平行组3期研究（PRECISION）中，aprocitentan在12.5和25 mg每日剂量下优于安慰剂，可降低血压约4 mmHg，且疗效持续至第40周。其半衰期长约44小时，因此可能对依从性欠佳的患者有帮助[59]。

  1. 直接血管扩张剂

直接血管扩张剂，如肼屈嗪和米诺地尔，通过降低外周血管阻力来降低血压。这种外周阻力降低会被动脉压力感受器感知，通常导致代偿性心动过速。

肼屈嗪被认为通过抑制肌浆网释放钙来促进血管舒张，从而阻止肌球蛋白磷酸化和平滑肌收缩。肼屈嗪通常每日服用三到四次，因此如果担心依从性，不是理想的选择。

米诺地尔激活血管平滑肌中三磷酸腺苷调节的钾通道，导致细胞内钾浓度降低和平滑肌松弛。与β受体阻滞剂和利尿剂联合使用时，已被证明是降低重度或难治性高血压患者血压的有效药物。一些研究表明米诺地尔可能也有助于预防肾脏疾病进展。如果患者仰卧位舒张压较低，可以每日一次或分多次给药[60]。

  1. 硝酸酯类

硝酸酯类通过释放一氧化氮引起血管舒张，如前所述。这类药物包括硝酸甘油、单硝酸异山梨酯和硝酸异山梨酯。它们通常用于治疗心绞痛，也可作为高血压治疗的辅助药物，特别是单硝酸异山梨酯。应注意，硝酸酯类尚未获得FDA批准用于高血压管理，也不推荐作为高血压的一线治疗[7]。然而，硝酸异山梨酯与肼屈嗪联用，推荐用于降低HFrEF患者的后负荷，特别是黑人患者[7]。由于可能导致严重低血压，硝酸酯类不应与西地那非、他达拉非、伐地那非和阿伐那非同时使用。

  1. 未来方向

无论是与ICH中顽固性高血压的临床管理相关，还是与其分子机制的阐明相关，几个有前景的治疗靶点和技术进步即将出现。

  1. 新型疗法

15.1. 反义寡核苷酸和小干扰RNA

新型疗法旨在使用反义寡核苷酸（ASOs）和小干扰RNA（siRNAs）沉默肝脏血管紧张素原的产生[61]。目前，有两种RNA疗法正在开发中：IONIS-AGT-LRx和ALN-AGT，也称为zilebesiran。两者均通过皮下注射给药，并与N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联，以实现向肝细胞的靶向递送。一项随机、安慰剂对照的首次人体/1期试验显示，单次给药后，zilebesiran在24周内可显著且持续降低收缩压高达20 mmHg[62]。虽然IONIS-AGT-LRx的2期试验未足够有力以检测对血压的影响，但并未显示显著的血压降低，可能由于血管紧张素原基因沉默不足[63]。因此，在现阶段，zilebesiran似乎比IONIS-AGT-LRx具有更强的降压效果。两者均被证明耐受性良好，无高钾血症或AKI发生。

15.2. 重组人ACE2、血管紧张素(1,7)和Mas受体

ACE2将血管紧张素II水解为血管紧张素(1,7)，被假设在肺损伤和心血管疾病中具有保护作用。血管紧张素II作用于AT1受体，最终导致血管收缩和醛固酮释放。因此，增强血管紧张素II的分解可能降低血压。在一项雄性小鼠体内研究中，Wysocki等人[64]证明重组人ACE2能有效降解Ang II并改善血压。血管紧张素(1,7)在Mas受体上的活性已被证明能增加心肌细胞中一氧化氮的产生，从而介导血管舒张。虽然在小鼠研究中，促进ACE2活性、血管紧张素(1,7)和Mas受体活性已被证明有效，但遗憾的是，激活这条通路迄今为止在I期以后的试验中尚未取得成功[61]。

15.3. 细胞外囊泡（EVs）和miRNA

EVs是由身体大多数细胞分泌的球形脂质双层囊泡，携带遗传物质和蛋白质，使细胞和组织能够在短距离和远距离上进行通讯[65,66]。它们作为疾病的重要生物标志物，既用于诊断也用于治疗。根据促进其释放的刺激性质、其货物的内容以及靶组织，EVs可以是致病性的或生理性的。例如，在高血压状态下，血小板和内皮细胞会增加特定微小RNA（miRNA或mIR）的释放，这些是小的非编码RNA分子，可调节受体细胞中的基因表达。血管平滑肌细胞中MiR-143和145的产生增加，它们的上调加剧了Ang II介导的血压效应。mIR-143/145基因敲除的小鼠在Ang II诱导的高血压中效应减弱，并且对ACE抑制剂的降压反应增强[67,68]。因此，沉默mIR-143和145为顽固性高血压提供了一个潜在的治疗途径。另一个具有潜在治疗益处的miRNA例子是mIR-29a/b-3p，当其水平升高时，会减少溶血磷脂酶-1——一种抑制内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性和NO产生的酶[69]。因此，富集mIR-29a/b-3p可增加NO产生，改善血管内皮功能并降低血压。

15.4. 肠道微生物组调节

尽管在高血压动物模型中显示出希望，但调节肠道微生物组在临床研究中尚未显示出前景。首次在人类中进行的随机粪便移植试验显示，在第1周时血压有显著但不持续的降低，为4.34 mmHg（95% CI, -8.1至-0.58；p = 0.024）[70]。其他关于益生元和益生菌在高血压管理中作用的荟萃分析仅显示出非常适度的降压效果[71,72]。微生物代谢产物在治疗人类高血压方面可能更有效。短链脂肪酸（SCFAs），如乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐，是共生细菌发酵膳食纤维和淀粉的最终产物[73]。它们通过以下方式增强肠道稳态和肠上皮屏障：(1) 激活炎症小体；(2) 刺激B细胞产生分泌型IgA抗体；(3) 刺激产生抗炎细胞因子TGF-β、IL-10的调节性T细胞（T-reg）的产生；以及(4) 增加杯状细胞产生粘液。它们对中枢神经系统的作用旨在通过以下方式减轻神经炎症：(1) 通过增强神经递质和神经肽（血清素、γ-氨基丁酸、PYY、GLP1和2）的产生来增加对大脑的迷走神经信号；(2) 加强紧密连接，从而促进血脑屏障（BBB）完整性；以及(3) 调节小胶质细胞的发育和功能，将其从促炎性M1表型转变为修复/修复性M2表型[74]。在一项针对20名未经治疗的高血压患者的2期、双盲、交叉研究中，当患者接受HAMSAB（一种可在结肠中释放乙酸盐和丁酸盐的淀粉）治疗时，24小时收缩压平均降低了6.1 mmHg，而接受安慰剂治疗时则无此效果[75]。

  1. 未解问题

ICH中顽固性高血压管理的几个领域仍不清楚。其中之一是最适合作为治疗目标的参数。虽然收缩压传统上是高血压管理中最强、最常被引用的血压参数，但它可能不是唯一需要考虑的重要数值。事实上，血压变异性（BPV）越来越被认为是独立且关键变量，对终末器官损害和心血管风险有显著影响[76]。然而，指南对于监测和限制ICH后BPV的最佳方法仍不明确。

另一个临床相关的问题是ICH后顽固性和难治性高血压患者的最佳血压目标。这个问题也与达到这些未知目标的最佳时间线相关。在存在严重合并症（如脑、冠状动脉或肾血管疾病）时，定义这些目标变得至关重要。

  1. 继发性高血压的检查

顽固性高血压应与难治性高血压（定义为使用五种或以上降压药后血压仍升高）区分开来，并应排除由于依从性差、白大衣综合征或血压测量不当导致的假性顽固性高血压。之后，应进行继发性高血压病因的检查。一旦确诊顽固性高血压，应进行继发性高血压的检查。患者应筛查睡眠障碍（睡眠呼吸暂停、不宁腿综合征等）、原发性醛固酮增多症、肾实质疾病、肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤/副神经节瘤和内分泌疾病[11]。

质量差且断续的睡眠通过交感神经活动增强和RAAS功能紊乱导致血压升高。在阻塞性睡眠呼吸暂停患者中，增加CPAP治疗的依从性可适度且成比例地降低血压（平均2至5 mmHg）。通常需要辅助降压药。可能并非所有患者都需要多导睡眠监测，但应筛查患者的OSA症状体征。

原发性醛固酮增多症是顽固性高血压的常见原因，约占顽固性高血压患者的20%。与原发性高血压患者相比，原发性醛固酮增多症患者的心血管疾病风险更高（卒中风险增加4.2倍，心肌梗死风险增加6.5倍，房颤风险增加4.2倍），这是由于醛固酮对心脏和血管的毒性作用。筛查可通过检测血浆醛固酮与肾素比值（ARR），在早晨患者坐位至少30分钟后取样进行。如果筛查阳性，即ARR大于20-30，则应进行确诊试验。

肾脏超声和多普勒可用于评估肾实质疾病和肾动脉狭窄。肾实质疾病，如慢性肾脏病，通过损害钠排泄和液体潴留导致顽固性高血压。CKD也可能是未治疗高血压的后果。肾动脉狭窄最常见的原因是动脉粥样硬化疾病，但也可能发生于Takayasu动脉炎、肌纤维发育不良或放射治疗。肾动脉狭窄导致的慢性肾缺血导致RAAS激活，从而加重高血压。

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤是顽固性高血压罕见但重要的原因，表现为阵发性高血压发作。这些肿瘤的诊断常被延迟3年，多达三分之一的病例是遗传性的。筛查可通过测量循环儿茶酚胺代谢物：血浆游离或尿分馏甲氧基肾上腺素。原发性高血压患者的甲氧基肾上腺素水平也可能升高。因此，如果在初次筛查中升高，应重复这些检查。随后常通过影像学检查（如CT、MRI和MIBG（间碘苄胍）及PET扫描等核素扫描）来检测肿瘤。

内分泌疾病，如甲状腺疾病（甲亢和甲减）、甲状旁腺功能亢进症、先天性肾上腺皮质增生症和肢端肥大症，也可能导致顽固性高血压。可通过TSH/T4/T3检查以及血清钙、钾、肾素和醛固酮的测量进行筛查。如果临床高度怀疑，肢端肥大症患者的血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平通常升高，并且血清生长激素水平可能在口服葡萄糖负荷后未能抑制。

当诊断或怀疑时，可能需要咨询肾脏病学、心脏病学、内分泌学和/或风湿病学以完成检查并启动适当的治疗。

  1. 顽固性高血压长期管理的考虑因素

顽固性高血压患者的不良结局风险高于非顽固性高血压患者。在中位3.8年的随访中，他们发生心肌梗死、心力衰竭、卒中、CKD或死亡的可能性高出47%[11]。ICH幸存者中持续升高的3个月血压测量值与更高的卒中复发风险和死亡率相关[8]。因此，应注意优化患者的降压方案以确保对药物治疗的依从性。这可以通过选择频率较低的药物（每日一次或两次）以及在可能的情况下选择复方制剂来实现[7]。

人工智能提供了一个令人兴奋的途径来鼓励在家监测血压的依从性[77]。在一项针对2000名患者的研究中，参与者通过语音AI代理联系，并被引导进行实时血压测量或报告最近的血压测量值。这些数据随后被验证并提交到电子健康记录（EHR）以供临床医生审查；在血压未控制的情况下，会触发护理管理转诊。患者报告的满意度超过9分（满分10分），并将MA Stars Controlling Blood Pressure HEDIS基准的依从性提高了17%。研究人员展示了一种经济有效的方法来增强患者参与度和治疗依从性，同时减少临床医生负担。

应鼓励生活方式改变，包括定期锻炼和减肥。每周三次、每次持续8至12周的跑步机行走已被证明可显著降低顽固性高血压患者的日间动态血压[78]。体重指数大于30 kg/m²是顽固性高血压的独立危险因素[11]。应建议患者遵循有益心脏健康的饮食（DASH饮食、减少钠摄入、戒酒）。

出院后，患者应定期随访其初级保健医生、神经重症监护团队和血管神经病学医生。该人群中的许多患者之前并未与初级保健医生建立联系；这点至关重要。由于他们的许多随访护理与他们入住重症监护病房的病情相关，而非其他原发性内科疾病，因此在门诊环境中由重症监护团队继续护理是一个重要的补充[79]。关于该人群最佳随访频率的文献研究很少；应进行进一步的研究。

  1. 结论

充分控制血压仍然是ICH治疗的基石之一。早期将收缩压降至130-150 mm Hg的目标，并实现平稳、持续的血压控制，可能改善轻中度ICH患者的功能结局。在启动口服降压药（钙通道阻滞剂和ACEi/ARB至最大耐受剂量）后，下一线降压药应根据患者的合并症情况个体化选择。螺内酯为有效控制血压提供了未被充分利用的机会，应在ICH患者顽固性高血压的早期管理中考虑使用。基于2025年AHA指南和PATHWAY-2的发现，我们在图4中提出了一个用于优化ICH中顽固性高血压药物治疗的简单算法。一旦识别出顽固性高血压，应进行继发性高血压的检查，同时转诊至适当的专科医生。

当前关于减轻ICH后继发性脑损伤的研究集中在三个主要领域：细胞死亡通路、神经炎症反应以及高风险高血压患者中肠道-脑轴的影响。高血压管理的进展正转向基因沉默（ASOs和siRNAs）和AI驱动的监测，以增强治疗精度和患者依从性。

在治疗顽固性高血压方面，仍存在显著空白，特别是在血压变异性（BPV）的标准化管理以及对极端高血压（>220 mmHg）或复杂合并症患者缺乏明确指南方面。解决这些模糊领域对于为高风险ICH后人群确定明确的标准治疗至关重要。

作者贡献

所有作者都为本综述文章的撰写和编辑做出了贡献。所有作者均已阅读并同意稿件的发表版本。

资金

本研究未获得外部资助。

数据可用性声明

本研究未创建或分析任何新数据。数据共享不适用于本文。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

缩写

ACE 血管紧张素转换酶

ACEi 血管紧张素转换酶抑制剂

AHA 美国心脏协会

AI 人工智能

ATACH II 急性脑出血的降压治疗II

Ang I 血管紧张素I

Ang II 血管紧张素II

ARB 血管紧张素受体阻滞剂

ARR 醛固酮与肾素比值

ASOs 反义寡核苷酸

AT1R 血管紧张素II 1型受体

BBB 血脑屏障

BP 血压

BPV 血压变异性

CCB 钙通道阻滞剂

CKD 慢性肾脏病

CPAP 持续气道正压通气

DEGs 差异表达基因

ECM 细胞外基质

GalNAc N-乙酰半乳糖胺

GSH 谷胱甘肽

GPX4 谷胱甘肽过氧化物酶4

HFrEF 射血分数降低的心力衰竭

ICH 脑出血

ICU 重症监护病房

IGF-1 胰岛素样生长因子1

INTERACT trial 急性脑出血强化降压试验

KEGG 京都基因与基因组百科全书

MI 心肌梗死

MIBG 间碘苄胍

MRAs 盐皮质激素受体拮抗剂

mRS 改良Rankin量表

NO 一氧化氮

NO-NOsGC-cGMP 一氧化氮-一氧化氮敏感鸟苷酸环化酶-cGMP通路

OSA 阻塞性睡眠呼吸暂停

PET 正电子发射断层扫描

PRES 可逆性后部脑病综合征

PVN （下丘脑）室旁核

RAAS 肾素-血管紧张素-醛固酮系统

RCT 随机对照试验

ROS 活性氧

SBP 收缩压

SCFAs 短链脂肪酸

siRNAs 小干扰RNA

TLR4 Toll样受体4

TSH 促甲状腺激素

VSMCs 血管平滑肌细胞

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……

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