研究人员发现了一种有毒的蛋白质相互作用，它像阿尔茨海默病中脑细胞的“死亡触发开关”——并找到了阻断它的方法。图片来源：AI/ScienceDaily
由海德堡大学神经生物学家希尔马·巴丁教授领导的团队确定了驱动阿尔茨海默病进展的关键分子过程。研究人员与山东大学（中国）的科学家合作，使用阿尔茨海默病小鼠模型，证明有害的蛋白质相互作用导致脑细胞死亡，进而引起认知衰退。这些发现为开发更有效的治疗方法指出了新可能性。
这种有害的蛋白质相互作用涉及两种此前研究过的成分：NMDA受体和TRPM4离子通道。NMDA受体在神经细胞之间的通讯中发挥重要作用，位于细胞表面，既在突触处也在这些连接区域之外。它们被关键神经递质谷氨酸激活。当NMDA受体在突触内发挥作用时，它们支持神经元存活并帮助维持认知功能。然而，当TRPM4与突触外的NMDA受体相互作用时，它以有害的方式改变其行为。它们共同形成研究人员所描述的“死亡复合体”，可以损伤和杀死神经细胞，海德堡大学神经科学跨学科中心（IZN）神经生物学研究所主任希尔马·巴丁解释。
实验药物打破有毒蛋白质连接
研究发现，这种神经毒性NMDAR/TRPM4复合体在阿尔茨海默病小鼠中的水平远高于健康小鼠。为了针对这一机制，研究人员使用了巴丁教授团队此前开发的化合物FP802，一种“TwinF界面抑制剂”。在小鼠实验中，FP802成功破坏了TRPM4与NMDA受体之间的相互作用。该分子结合到两种蛋白质连接的“TwinF”界面，阻止它们相互作用，从而有效打破有毒复合体。
减缓疾病进展并保留记忆
“用该分子治疗的阿尔茨海默病小鼠，疾病进展明显减缓，”原巴丁教授团队成员、现就职于FundaMental Pharma的景彦博士说。治疗后的动物显示出与阿尔茨海默病相关的典型细胞损伤显著减少，包括突触丢失减少，以及线粒体（细胞的动力工厂）的结构和功能损伤减少。
重要的是，学习和记忆能力基本保持完好。研究人员还观察到大脑中β-淀粉样蛋白积累显著下降，这是阿尔茨海默病的标志性特征。
超越淀粉样蛋白的新治疗策略
巴丁教授强调，这种方法不同于传统的阿尔茨海默病策略。“我们不是针对淀粉样蛋白在大脑中的形成或清除，而是阻断下游的细胞机制——NMDAR/TRPM4复合体——该机制可导致神经细胞死亡，并在疾病促进的反馈循环中促进淀粉样蛋白沉积，”他解释。
该团队早期的研究表明，FP802在肌萎缩侧索硬化症（ALS）模型中也具有神经保护作用，ALS是另一种涉及相同蛋白质相互作用的神经退行性疾病。
未来潜力和下一步
研究人员认为，这种抑制剂可能代表一种广泛适用的策略，用于减缓或阻止阿尔茨海默病和ALS等神经退行性疾病。然而，巴丁教授警告说，临床应用仍远在未来。“先前的结果在临床前背景下相当有希望，但需要全面的药理学开发、毒理学实验和临床研究，才能实现在人类中的可能应用，”他说。
目前正在与FundaMental Pharma合作，进一步优化FP802以用于潜在治疗用途。
资金与发表
该研究得到了德国研究基金会、欧洲研究委员会、前联邦教育研究部、中国国家自然科学基金委员会以及中国东部山东省的支持。研究结果发表在《分子精神病学》期刊上。
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