贝勒医学院的研究人员发现了一种自然机制，能够清除阿尔茨海默病小鼠模型大脑中已有的淀粉样蛋白斑块并保留认知功能。该机制涉及招募大脑中的星形胶质细胞（因其形状被称为"星形细胞"）来清除在许多阿尔茨海默病患者大脑中积累的有毒淀粉样蛋白斑块。增加Sox9（一种在衰老过程中调节星形胶质细胞功能的关键蛋白）的产生，触发了星形胶质细胞清除淀粉样蛋白斑块的能力。这项发表在《自然神经科学》杂志上的研究表明，基于星形胶质细胞的治疗方法有望改善神经退行性疾病中的认知衰退。
"星形胶质细胞执行多种对大脑正常功能至关重要的任务，包括促进脑部通信和记忆存储。随着大脑衰老，星形胶质细胞会呈现显著的功能变化；然而，这些变化在衰老和神经退行过程中的作用尚未被充分理解，"第一作者崔东柱（Dong-Joo Choi）博士表示。他在开展此项研究时任职于贝勒医学院细胞与基因治疗中心及神经外科系，目前是休斯顿德克萨斯大学健康科学中心分子医学研究所神经免疫学与胶质生物学中心的助理教授。
在当前研究中，科研团队聚焦Sox9蛋白（作为衰老星形胶质细胞中多基因的顶级调控因子），旨在识别与星形胶质细胞衰老及阿尔茨海默病相关的机制。
"我们操控Sox9基因的表达，以评估其在维持衰老大脑和阿尔茨海默病模型中星形胶质细胞功能方面的作用，"通讯作者本杰明·迪尼恩（Benjamin Deneen）博士表示。他是贝勒医学院神经外科系教授兼罗素·J·和玛丽安·K·布拉特纳讲席教授、癌症神经科学中心主任、丹·L·邓肯综合癌症中心成员，同时也是德克萨斯儿童医院邓肯神经学研究所（NRI）的首席研究员。
"本实验设计的重要之处在于，我们使用的阿尔茨海默病小鼠模型已经发展出认知障碍（如记忆缺陷）并在大脑中形成淀粉样蛋白斑块，"崔博士解释道，"我们认为这些模型比在斑块形成前进行实验的其他模型更能反映许多阿尔茨海默病患者的临床症状。"
在这些阿尔茨海默病小鼠模型中，研究团队过表达或敲除Sox9基因，随后对单个小鼠进行为期六个月的认知功能评估，测试动物识别物体或地点的能力。实验结束后，研究人员测量了大脑中的斑块沉积情况。
与降低Sox9表达相比，增加其表达产生了相反效果。Sox9基因敲除加速了斑块形成，降低了星形胶质细胞的复杂性并减少了淀粉样蛋白沉积物的清除；而Sox9过表达则逆转了这些趋势，促进斑块清除的同时提高了细胞的活性和复杂性。
重要的是，Sox9过表达还保留了这些小鼠的认知功能，表明星形胶质细胞对斑块的清除能够阻止神经退行性疾病相关的认知衰退。
"我们发现增加Sox9表达促使星形胶质细胞吞噬更多淀粉样蛋白斑块，像真空吸尘器一样将其从大脑中清除，"迪尼恩博士表示，"目前大多数治疗方法聚焦于神经元或试图预防淀粉样蛋白斑块形成。本研究表明，增强星形胶质细胞的天然清除能力可能同样重要。"
崔东柱、迪尼恩及其同事提醒，仍需更多研究来理解Sox9在人类大脑中的长期作用机制。但他们的工作为未来开发利用星形胶质细胞对抗神经退行性疾病的疗法打开了大门。
本研究共同作者包括贝勒医学院的桑佳娜·穆拉利（Sanjana Murali）、郭宇钟（Wookbong Kwon）、禹俊成（Junsung Woo）、宋恩雅·克里斯汀（Eun-Ah Christine Song）、高银荣（Yeunjung Ko）、德博·萨达尔（Debo Sardar）、布里特尼·洛齐（Brittney Lozzi）、郑怡婷（Yi-Ting Cheng）、迈克尔·威廉姆森（Michael R. Williamson）、黄腾威（Teng-Wei Huang）、凯特琳·桑切斯（Kaitlyn Sanchez）和乔安娜·扬科夫斯基（Joanna Jankowsky）。
本研究获得了美国国立卫生研究院基金（R35-NS132230、R01-AG071687、R01-CA284455、K01-AG083128、R56-MH133822）的支持。此外还获得大卫和尤拉·温特曼基金会（David and Eula Wintermann Foundation）、美国国立卫生研究院尤妮斯·肯尼迪·施莱佛儿童健康与人类发展研究所（Award Number P50HD103555）以及休斯顿卫理公会医院与贝勒医学院联合资源的资助。
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