科学家们正就魔法蘑菇中的天然次级化合物能否提升致幻药物疗效展开辩论
在加拿大温哥华郊区，一栋毫不起眼的三层建筑毗邻停车场带而立。从外观看，它只是普通商业办公空间。但内部却别有洞天：成排货架上堆满盛装魔法蘑菇的塑料箱——这些蘑菇含有致幻化学物质裸盖菇素。此处一年可产出足够让8万人体验致幻之旅的蘑菇。
裸盖菇素在包括加拿大在内的多数国家属于受管制的违禁物质。但菲尔拉蒙特健康公司运营的这个设施并非为黑市培育蘑菇，而是专供研究和临床试验。这些蘑菇或将揭示迷幻药物研究中可能缺失的关键环节。
裸盖菇素是一种致幻化合物，经人体代谢为裸盖菇素后激活大脑受体，引发改变心智的体验。在经历数十年污名化后，迷幻药物研究终于迎来黄金期。现有研究正揭示其治疗抑郁症、强迫症及兴奋剂与阿片类药物成瘾等棘手精神疾病的潜力。
迄今为止，多数裸盖菇素科学研究使用合成化合物而非天然蘑菇提取物。裸盖菇素于1958年首次合成，因其成分稳定且生产成本低廉，合成品一直是测试的金标准。
但少数科学家认为蘑菇的魔力不仅源于裸盖菇素。魔法蘑菇中已鉴定出十余种不同化合物，部分研究者认为某些成分可能影响致幻体验的时长和强度，这指向"协同效应"现象。
"人们普遍认为致幻效果完全由裸盖菇素产生，这在很大程度上可能属实，"菲尔拉蒙特健康公司首席科学官瑞安·莫斯表示，"但其中存在大量可能辅助或调节体验的化合物。"
部分研究者推测，这种协同效应或能助益裸盖菇素类药物研发，例如降低不良体验风险，或提升体验强度与时长以增强疗效。但相关数据仍稀缺，部分科学家持怀疑态度。
"我必须指出，关于裸盖菇属蘑菇的协同效应讨论有些过度炒作，且缺乏坚实数据支撑，"研究魔法蘑菇化合物的乌索尼研究所化学家亚历克斯·舍伍德表示。
菲尔拉蒙特健康公司正致力于补充现有数据。作为全球少数几家培育魔法蘑菇生产天然裸盖菇素药物的企业之一，该公司保留了蘑菇中的次级化合物。目前公司聚焦研究领域，向全球数十位研究者提供天然致幻药物候选品进行严格医学价值评估。其裸盖菇素药物的临床试验正在进行中，旨在测试对重度抑郁症和长期哀伤等病症的疗效。
与此同时，关于次级化合物的其他研究项目成果陆续发布。尽管尚未开展直接比较合成品与提取物的人体试验，化学、生物及医学研究者正从多角度探究魔法蘑菇的次级化合物。新兴数据勾勒出这组已被人类使用数百年乃至数千年的蘑菇的复杂图景，并为协同效应是否存在增添辩论热度。
效应的综合作用
研究者于1998年首次提出"协同效应"术语，用以解释大麻中次级非活性化合物的可能作用——当时发现单酰基甘油酯可抑制大麻素代谢。如今该术语 increasingly 被用于指代裸盖菇素产品，而与大麻产业不同，裸盖菇素产品领域以合成品为主导。
倾向使用合成裸盖菇素的原因显而易见。培育最常见的致幻蘑菇裸盖菇属古比西斯菌绝非易事。除监管障碍外，这些蘑菇对环境条件极为敏感且易受污染。
即便在严格控制的环境中，每株蘑菇的裸盖菇素含量和化学成分仍存在个体差异。此外，魔法蘑菇中裸盖菇素的质量分数仅百分之几。
这些挑战未能阻挡菲尔拉蒙特健康公司。为确保剂量一致性，该公司在培育后实施额外流程：采收后的蘑菇经商用脱水机干燥并粉碎成粉，再通过专有的七步提取工艺去除糖类、几丁质等非活性化合物。最终产物是保留原蘑菇成分特征的裸盖菇素与次级生物碱混合物。
该流程使菲尔拉蒙特健康公司能确保产品具备易测试性、一致性和稳定性，更便于临床试验给药。莫斯及其同事坚信这月余流程值得，因为他们是协同效应的坚定支持者。
"简化一切很容易，作为化学家我理解这点，"莫斯说，"但我认为单纯分离裸盖菇素的合成方法遗漏了许多要素。"
值得注意的是，该方法忽略了魔法蘑菇中已鉴定出的数十种化合物。菲尔拉蒙特健康公司的候选药物PEX010通过提取工艺保留了27种不同生物碱。
这些化合物是否具有医学价值仍有待验证。当前最受关注的是与裸盖菇素同类的色胺类物质：裸盖菌素、去磷酸裸盖菇素和绿胶霉素。它们的分子结构与裸盖菇素相似，仅在甲基基团数量上存在差异。
部分研究发现，裸盖菌素的代谢物去磷酸裸盖菇素对大脑关键受体的反应强度与裸盖菇素相当。但其他证据表明，去磷酸裸盖菇素极性过强，甚至无法穿越血脑屏障抵达目标神经受体。魔法蘑菇中这些色胺类物质的浓度也显著低于裸盖菇素。
研究过魔法蘑菇色胺类物质的舍伍德持怀疑态度："最有力的证据表明，裸盖菌素和去磷酸裸盖菇素等化合物对蘑菇致幻效果的贡献微乎其微。"
除色胺类物质外，研究者还鉴定出九种萜烯的微量成分以及哈明、哈曼等半打不同的β-咔啉。β-咔啉被认为在植物致幻剂死藤水中扮演重要角色，部分人认为它们可能调节魔法蘑菇体验时长。但典型剂量的裸盖菇属古比西斯菌中β-咔啉浓度比死藤水低数千倍，令部分科学家保持谨慎。
"某些化合物确实可能改变这些蘑菇的作用，"首次在魔法蘑菇中鉴定出去磷酸裸盖菇素的亥姆霍兹环境研究中心化学家克劳迪乌斯·伦茨表示，"但我对协同效应持比同事更谨慎的态度。"
魔法蘑菇中发现的某些次级化合物（如萜烯）在大麻中已被广泛研究。但尽管历经数十年研究，大麻及大麻二酚（CBD）中协同效应的证据依然稀少。2020年一项荟萃研究结论指出，大麻中协同效应的说法大多未经证实且时常矛盾（《专家评论：临床药理学》，DOI: 10.1080/17512433.2020.1721281）。
大麻行业监管缺失为"全植物"和"全谱系"产品营销留下空间，此类产品常宣传协同效应的治疗功效。部分研究者担忧，即便科学尚未定论，类似主张也可能在魔法蘑菇行业泛滥。
协同效应的显微镜观察
大麻领域关于协同效应的研究历经数十年，远超魔法蘑菇的新兴研究。但缺乏确凿证据并未削弱众多裸盖菇素研究者的热情。随着对蘑菇的 scrutiny 和安全性提升，部分人认为裸盖菇素研究正采取更严谨的基础科学方法。
"人们忙于从大麻赚钱，很少认真研究大麻，"希伯来大学附属哈达萨脑实验室的精神病学家兼精神药理学家伯纳德·勒勒表示，"但关于迷幻剂的基础研究远比大麻深入得多。"
有轶事报告称魔法蘑菇的体验强度和视觉效果强于合成裸盖菇素。这些报告引起勒勒兴趣，他着手开展魔法蘑菇协同效应的首批动物测试。
在2024年一项由勒勒担任顾问的生物科技公司帕罗恩托生物科技支持的研究中，研究人员给一组小鼠注射合成裸盖菇素，另一组注射蘑菇提取物（《分子精神病学》，DOI: 10.1038/s41380-024-02477-w）。通过记录小鼠头部抽动，他们确定两种药物引发的体验强度和持续时间相似，但身体反应存在差异。
当动物接受药物时，不同代谢物会因药物与机体相互作用而积累。意料之中的是，提取物（含裸盖菇素外的多种化合物）引发的代谢反应更大。但勒勒表示更令人惊讶的是提取物对脑细胞间新连接相关蛋白的影响。
"我们发现，给予含裸盖菇素的蘑菇提取物后，突触蛋白产量高于单独给予裸盖菇素，"勒勒说。研究人员通过蛋白质印迹分析测量突触蛋白产量。"蘑菇提取物似乎比单独使用裸盖菇素更能增强突触可塑性。"
众所周知裸盖菇素能促进神经可塑性——这正是部分研究者认为其效果持久的原因。但勒勒表示，这些发现暗示其他化合物也在发挥作用。
包括舍伍德在内的一些研究者仍持怀疑态度。北卡罗来纳大学教堂山分校研究精神活性物质药理学的布莱恩·罗斯博士认为，需用互补的独立方法验证蛋白质测量结果。
"在两种突触蛋白上观察到的差异效应极其微小，"罗斯说，并指出某些蛋白测量中未见差异。"总体而言，我对蛋白质印迹分析中测量微小差异的发现总是持一定怀疑态度。"
勒勒本人也指出，合成品与提取物在突触蛋白产量上的差异在统计学上并不显著。尽管如此，勒勒推测色胺类物质可能导致突触蛋白增加；但现阶段这只是猜测。
在第二项小鼠研究中观察到蘑菇提取物与合成裸盖菇素的进一步差异。勒勒及其同事发现蘑菇提取物在减轻焦虑相关行为方面效果更强（《分子精神病学》2024年，DOI: 10.1038/s41380-024-02786-0）。但他们在减少过度自 groom 行为（代表强迫症的特征）方面效果相同。尽管该研究因方法和分析受到批评，但若结果得到证实，或能证明魔法蘑菇治疗强迫症和焦虑症的靶向策略潜力。
约翰霍普金斯大学医学院 psychedelic and Consciousness Research Center 的致幻剂研究者普拉奇·蒂瓦里表示，这些研究引人入胜且值得跟进，但 caution against 直接将其结果用于临床解读。
"在确信之前还有很多工作要做，"蒂瓦里说。
"我们需要更全面的研究，包括临床前和临床试验，尝试分离不同协同分子并确定哪些分子贡献显著，"勒勒说。"我认为这是最大的挑战。"
天然产物的价值
实验室外，其他研究者正通过轶事研究评估协同效应的潜在范围。但鉴于参与者稀少且仅进行非盲法评估，这些发现多显示对天然产品的偏好而非协同效应的证明。尽管如此，这种偏好是支持菲尔拉蒙特健康公司迷幻剂研究路径的相关数据点。
"过去20年，人们普遍认为天然产品更好，"莫斯说。"我们常开玩笑说，多数人更爱喝咖啡或茶而非直接服用咖啡因药片。我们认为这在某种程度上是相似的。"
更严谨的轶事研究正在进行中，例如柏林夏里特大学医学中心 psychedelic Substances Research Group 与 Miraculix 合作的持续调查。这些研究首先通过用户调查，最终通过双盲测试，旨在通过考量不同菌株、活性成分浓度差异、裸盖菇素使用史、性别等因素，分离体验差异。
即使魔法蘑菇的次级化合物最终未被证实具有医学价值，天然产品仍具价值。当裸盖菇素用于医疗时，患者的环境和心态对致幻体验结果至关重要。
"让参与者知道所服药物源自天然来源，经过实际培育等过程，至少对某些人而言，能在有时充满挑战的体验中提供某种 reassurance，"莫斯说。
【全文结束】
