肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种影响脑部和脊髓运动神经元的罕见神经退行性疾病。患者会逐渐失去肌肉控制能力，初期常表现为肢体障碍，随后发展为言语、吞咽和呼吸困难。部分患者会出现认知障碍，包括额颞叶痴呆。目前尚无治愈方法，患者最终会因呼吸衰竭而死亡。"ALS正被认知为全身性疾病，不仅影响中枢神经系统（CNS），还涉及全身系统。研究CNS与其他生理系统的相互作用有助于揭示病因并指导治疗"，欧盟MegaALS项目协调人方芳教授指出。
探索肠道微生物组与免疫应答
MegaALS项目基于能量代谢和免疫应答变化与ALS预后密切相关，假设这些变化部分源于肠道微生物组组成和功能的改变。通过与卡罗林斯卡大学医院ALS门诊合作，研究团队首先开展了斯德哥尔摩ALS风险研究（ALSrisc Study），比较ALS患者与健康对照组的能量代谢、免疫应答和肠道微生物组标志物。研究还对比了不同疾病特征（如诊断年龄和疾病进展速度）患者的差异。
研究内容包括分析血液和脑脊液中的蛋白质及多种免疫生物标志物，并量化肠道微生物组的组成和功能状态。"研究证实ALS患者肠道菌群组成发生改变，并与疾病进展相关，这一发现通过人源化ALS小鼠模型得到验证"，项目承接机构卡罗林斯卡研究所的方芳教授强调。小鼠模型研究还评估了高热量饮食联合健康供体粪便微生物移植在ALS防治中的效果，通过代谢和免疫应答评估相关生物学机制。
"我们的研究证明微生物群在遗传易感个体疾病进展中的关键作用。移植ALS患者粪便微生物会增强免疫应答，而高脂西方饮食可能引发炎症反应从而加重病情"，意大利国家卫生研究院（ISS）研究员罗萨·路易莎·波特伦扎指出。项目重要成果之一是识别出特定免疫细胞亚群作为疾病进展和患者生存的标志物。"我们发现的免疫细胞亚群标志物为新疗法提供靶点，可能通过调节效应T细胞活性或增强调节性T细胞等有益细胞类型发挥作用"，免疫学研究员克里斯蒂娜·塞茨补充道。
ALS治疗新曙光
尽管ALS相对罕见且病因未明，但随着人口老龄化加剧（预计2040年病例数达376,674例），该疾病正成为日益严峻的公共卫生挑战。MegaALS的研究成果对阿尔茨海默症、帕金森病等其他神经退行性疾病研究具有重要借鉴意义。目前ALSrisc研究数据库和生物样本库（包含500余名新确诊患者及同等数量对照组）已具重要价值。"研究80%的参与率和近100%的随访率显著增强了研究结果的可信度。随着研究持续开展，这将成为国际性研究资源"，方教授总结道。
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