亮点
- 小胶质细胞的增殖、分化和存活依赖于IL-34和CSF1通过共同受体CSF1R发出的信号。人类和啮齿类动物的CSF1R突变会导致部分或完全的小胶质细胞缺陷。
- 当前对小胶质细胞功能和发育的研究模型可能未充分考虑近交系小鼠间的遗传差异及物种差异。
- 许多被归因于小胶质细胞特有的神经发育功能，在先天性小胶质细胞缺失或清除动物中并未受损。
- 小胶质细胞缺陷与小胶质细胞表达基因突变导致的功能异常有本质区别，后者会引发神经病理学变化。
- 在小胶质细胞缺陷动物模型中，多种疾病的年龄依赖性病理进程加速，表明这些细胞的非冗余功能是保护神经元免受损伤。
摘要
小胶质细胞参与出生后大脑发育和神经可塑性的诸多方面。本文质疑了当前用于分析小胶质细胞发育和功能的实验模型中的某些假设，这些模型可能低估了血液单核细胞对大脑稳态的贡献。文章总结了先天性小胶质细胞缺陷动物模型的证据，表明出生后的神经元发育和突触重塑并不需要小胶质细胞的存在。相反，小胶质细胞的缺失与疾病模型进展加速及人类年龄依赖性神经病理学相关，暗示小胶质细胞的核心功能是保护神经元免受损伤。
小胶质细胞是必需的吗？
小胶质细胞是大脑实质中的组织驻留巨噬细胞。过去20年间，关于小胶质细胞功能的文献呈指数增长，部分建立在转录组分析和条件性删除细胞及其基因产物的技术基础上。研究焦点主要源于其在神经病理学中的参与和复杂功能。小胶质细胞是否必需仍是待解问题。
小胶质细胞的发育与稳态
巨噬细胞在胚胎发育期首次出现于脊椎动物大脑，源自卵黄囊前体。在小鼠中，源自定型造血干细胞的血液单核细胞被认为对稳态小胶质细胞群体贡献甚微，尽管短暂的单核细胞涌入可能参与吞噬凋亡神经元的变形虫样小胶质细胞形成。
小胶质细胞作为出生后神经发育的"雕塑家"？
出生后发育期间，神经元连接、精细化和可塑性需要识别并清除多余细胞及碎片（包括突触）。尽管可视化技术已明确小胶质细胞参与废物清除，但尚不清楚是否仅有小胶质细胞能执行此功能。当前研究可能存在方法学局限，过度强调了小胶质细胞在突触修剪中的唯一性。
先天性小胶质细胞缺陷
CSF1R基因突变小鼠在复杂遗传背景下导致多组织巨噬细胞缺失、骨硬化症及生长迟缓。将其突变回交到C57BL/6J背景后，纯合突变呈围产期致死；FVB/J背景突变体则断奶存活率极低。Fireko小鼠模型显示原始小胶质细胞缺失与胎儿期大脑空洞样病变形成相关。
小胶质细胞缺陷对出生后神经发育的有限影响
胚胎期巨噬细胞起源于卵黄囊，通过发育血管快速浸润胚胎。CSF1R缺陷小鼠和大鼠胚胎缺乏这些吞噬细胞，其大脑原始小胶质细胞缺失导致形态发生应激区域空洞样病变。然而，这些病变并未影响主要神经发育进程。
小胶质细胞的独特转录组
相比单核吞噬系统其他细胞，小胶质细胞具有显著不同的基因表达谱（如Crybb1、Cx3cr1等基因高表达）。单细胞RNA测序技术揭示了小胶质细胞的多种亚群和激活状态，但其功能异质性仍需深入解析。
小胶质细胞的神经保护功能
人类CSF1R显性突变导致的成年人发病神经退行性疾病表明，小胶质细胞缺陷与遗传易感个体的环境触发因素共同导致神经病理改变。C57BL/6J背景的杂合CSF1R突变模型显示早发性小胶质细胞增生，但具体机制仍待阐明。
结论
本研究通过动物模型证据表明，缺少小胶质细胞的生命状态出乎意料的正常。如同外周组织驻留巨噬细胞，其在器官发育和稳态中的所谓"必需功能"在Fireko小鼠多器官缺失情况下并未显现表型。尽管小胶质细胞在废物清除中发挥作用，但该功能并非专业吞噬细胞独有。值得注意的是，神经病理学模型显示小胶质细胞对神经损伤具有保护作用，这种非冗余功能值得深入研究。
致谢
D.A.H.获得澳大利亚国家健康与医学研究委员会（NHMRC）资助（项目编号2009750）及Mater基金会核心资金支持。作者感谢Kate Irvine、Kim Summers和Clare Pridans等同事的长期合作。
利益声明
作者声明无竞争利益。
【全文结束】
