小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌治疗即将迎来新时代？
新兴疗法（包括抗体药物偶联物和生物标志物驱动疗法）为传统预后差且治疗选择有限的患者带来了显著改善疗效的希望。
小细胞肺癌（SCLC）和大细胞神经内分泌癌（LCNEC）仍是侵袭性最强的胸腔恶性肿瘤，其特点是预后较差且治疗选择有限。JTO临床与研究报道最新发表的论文指出，近年来分子分型和治疗策略的进展正在为这类难治性癌症开启新的希望时代。
研究人员强调，免疫治疗、靶向药物和生物标志物驱动治疗的协同应用正在重塑治疗格局。近期综述作者指出，包括免疫检查点抑制剂和抗体药物偶联物在内的新兴疗法可能显著改变SCLC治疗现状。| 图片来源：Vitalii Vodolazskyi - stock.adobe.com
"近年来药物研发取得空前进展，为神经内分泌肺癌这类长期缺乏治疗突破的疾病带来了新希望，"作者描述道。
最具突破性的发展之一是靶向delta-like配体3（DLL3）蛋白。该蛋白在SCLC和LCNEC中高表达。2024年，靶向DLL3的双特异性T细胞衔接器（BiTE）药物Tarlatamab（商品名Imdelltra，安进公司研发）获得美国FDA加速批准，用于既往接受过治疗的广泛期SCLC患者。这项加速批准基于2期DeLLphi-301研究结果，显示在接受过2线及以上治疗的患者中总缓解率（ORR）达到40%。
目前Tarlatamab正在DeLLphi-304、305、306三个3期临床试验中评估，研究内容包括作为单药治疗，以及与PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（Imfinzi，阿斯利康）联合治疗在经治患者和维持治疗中的效果。
其他在研的DLL3靶向药物中，Obrixtamig在早期试验显示25%的ORR，且对LCNEC患者表现出显著活性。三特异性T细胞衔接器Gocatamig在颅外疾病患者中显示52%的ORR，在脑转移患者中为37%。这些新型治疗机制利用免疫系统的细胞毒性潜力，其安全性特征正在持续研究中。
在DLL3靶点之外，研究人员还探索了DNA修复抑制在SCLC中的作用。PARP抑制剂如奥拉帕利（Lynparza，阿斯利康和默克）和他拉唑帕利（Talzenna，辉瑞）与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合应用在临床试验中显示不同疗效。TRIDENT研究显示，铂类化疗后使用度伐利尤单抗联合奥拉帕利的中位无进展生存期（PFS）为5.8个月；而MEDIOLA研究显示复发性SCLC仅有2.4个月的中位PFS。
研究发现PARP抑制剂疗效可能受SLFN11（Schlafen11）表达影响，这种与复制应激相关的生物标志物凸显了生物标志物指导治疗的临床价值。SWOG S1929试验显示，SLFN11阳性患者接受阿替利珠单抗联合他拉唑帕利治疗的PFS（4.2个月）优于单用阿替利珠单抗（2.8个月）。
抗体药物偶联物（ADCs）是另一重要研究方向。靶向SEZ6蛋白（铂类耐药SCLC上调蛋白）的ABBV-706在1期临床显示40%的ORR，常见血液学毒性（如中性粒细胞减少和贫血）可控。多个抗DLL3 ADC药物（FZ-AD005、DB-1314、ZL-1310）处于临床前或早期临床阶段，通过不同细胞毒性载荷和连接子技术增强肿瘤特异性并减少脱靶效应。
治疗创新已超越单药治疗范畴。在研药物越来越多与ICIs、化疗和其他免疫肿瘤药物联用以克服耐药并延长生存。ARTEMIS-001和TRINITY试验正在探索难治性SCLC更有效的治疗方案。
同时，SCLC和LCNEC分子异质性的深入认知有助于优化患者选择。例如，TP53/RB1与STK11/KEAP1突变定义的LCNEC亚型可能对靶向治疗反应不同，强调了全面基因组分析的重要性。
作者总结道："免疫检查点抑制剂和抗体药物偶联物等新兴疗法为SCLC治疗带来数十年未有的变革。LCNEC领域靶向治疗的应用也日益受到重视。但耐药性问题和可靠生物标志物的缺乏仍是挑战，需要持续研究以充分发挥这些疗法的潜力。随着对SCLC生物学理解的深入，个性化有效治疗正逐渐成为临床实践的可能，最终改善患者预后。"
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