3月19日，在AD/PD 2026国际阿尔茨海默病与帕金森病及相关神经系统疾病会议上，一场聚焦口服司美格鲁肽治疗早期阿尔茨海默病（包括轻度认知障碍和轻度阿尔茨海默病）的专题研讨会上，诺和诺德首次公布了EVOKE（NCT04777396）和EVOKE+（NCT04777409）试验的完整数据。这两项试验的顶线结果已于2025年11月公布。司美格鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）。由于GLP-1RA目前在制药行业备受关注，并在代谢领域掀起波澜，人们对其在阿尔茨海默病这类神经退行性疾病中的潜力寄予厚望。因此，口服司美格鲁肽在两项EVOKE试验中的失败，对阿尔茨海默病和神经退行性疾病领域来说是一个巨大的失望。
EVOKE和EVOKE+试验的结果全面显示了口服司美格鲁肽对早期阿尔茨海默病患者认知或功能缺乏临床疗效。在两项试验中，主要终点——临床痴呆评定量表总分（CDR-SB）从基线到第104周（两年）的变化，以及次要终点——阿尔茨海默病合作研究-轻度认知障碍日常生活活动量表（ADCS-ADL-MCI）评分从基线到第104周的变化，口服司美格鲁肽组与安慰剂组均无差异。其他次要终点，如简易精神状态检查（MMSE）评分和阿尔茨海默病评定量表-认知分量表（ADAS-Cog）评分，也呈现相同趋势。两项试验的汇总分析同样显示，口服司美格鲁肽未能延缓从轻度认知障碍向轻度阿尔茨海默病的进展，两组之间无差异。对预先定义的亚组（包括性别、年龄、种族、体重指数和2型糖尿病状态）进行的进一步探索性分析，也未能提供任何特定早期阿尔茨海默病亚组疗效的强信号。
尽管疗效结论明确为阴性，但EVOKE试验中生物标志物发生了显著变化。在接受口服司美格鲁肽治疗的患者中，第78周时脑脊液中阿尔茨海默病病理生物标志物（如p-tau181）与安慰剂组相比显著降低。尽管这一发现具有统计学意义，但降低幅度仅为约10%。专家们一致认为，这种降低幅度结合临床试验的阴性临床结果，对患者而言太小，无法提供任何实际益处。然而，专家们指出，这一发现确实提出了进一步研究的必要性，以更好地理解在非淀粉样蛋白和非tau蛋白疗法背景下，标准的基于淀粉样蛋白和tau蛋白的生物标志物。
司美格鲁肽在阿尔茨海默病中的评估源于多项研究的真实世界观察性证据，这些证据一致显示，因肥胖和2型糖尿病接受GLP-1RA治疗的患者，其全因痴呆症以及阿尔茨海默病的风险均降低。此外，两项小型临床试验（NCT01469351、NCT01843075）曾显示GLP-1RA对轻中度阿尔茨海默病可能有益，但由于样本量和研究设计，无法得出临床结论。因此，EVOKE试验的全面阴性结果令人惊讶。然而，真实世界证据与临床试验之间存在一些关键差异。值得注意的是，真实世界证据观察的是患有代谢性疾病（2型糖尿病和肥胖）的患者，而监管机构要求阿尔茨海默病临床试验的患者必须确认病理，从而形成了两个截然不同的患者群体。此外，真实世界证据将阿尔茨海默病的诊断时间作为一种终点，而EVOKE临床试验的终点是衡量已确诊阿尔茨海默病患者疾病进展的减缓，这提出了关于司美格鲁肽作用的不同问题。
当顶线结果于2025年11月首次公布时，诺和诺德宣布将终止两项试验的一年延长期，并终止该项目。尽管EVOKE试验失败，但专题研讨会的小组成员认为，这不应标志着GLP-1RA在阿尔茨海默病中研究工作的终结。研究领域仍包括评估司美格鲁肽在共病阿尔茨海默病和代谢紊乱/血管病变的患者群体中的应用，或作为预防性治疗。尽管该领域仍存兴趣，但GLP-1RA的进一步进展将需要大量的时间和投资来开展进一步的临床试验，因为该作用机制/药物类别现已背负了一项高调失败的记录。
“AD/PD 2026：诺和诺德的司美格鲁肽未能证明对早期阿尔茨海默病有任何益处”最初由Clinical Trials Arena（GlobalData旗下品牌）创作并发布。
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