此外，四项研究比较了阿哌沙班（5 mg每日两次和2.5 mg每日两次）与华法林，未发现卒中/全身性栓塞或静脉血栓栓塞有显著差异，但华法林组事件更常见[44,45,47,48]。大出血一般华法林组更高，但仅一项研究中阿哌沙班组显著降低（1.5%对8.4%, P<0.001）[47]。阿哌沙班5 mg每日两次与2.5 mg每日两次剂量之间未发现显著差异[46,49]。
在21项房颤研究中，20项将卒中/全身性栓塞和大出血均作为主要结局，一项将它们列为次要结局（表3）[50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70]。所有研究均纳入4或5期慢性肾病患者，包括部分接受透析者。七项研究也包括了早期慢性肾病分期，但数据可从补充信息中提取[50,54,56,58,59,61,63]。大出血和卒中/全身性栓塞的定义与前述一致。华法林治疗窗内时间（如有报告）范围为38-63%。报告了大多数研究的CHADS2-VASc和HAS-BLED评分，范围分别为3.8-6.0和2.0-4.3（补充表5）。在剂量比较方面，六项研究评估了标准剂量和降低剂量阿哌沙班（5 mg每日两次和2.5 mg每日两次）与华法林[50,54,58,63,65,68]，一项比较了降低剂量阿哌沙班（2.5 mg每日两次）与华法林[53]。两项研究直接比较了标准剂量阿哌沙班（5 mg每日两次）与降低剂量阿哌沙班（2.5 mg每日两次）[60,69]。另有六项研究评估了标准剂量利伐沙班（20 mg每日一次）和/或降低剂量利伐沙班（10-15 mg每日一次）与华法林[51,52,56,59,61,67]。一项额外研究考察了降低剂量阿哌沙班（1.25-2.5 mg每日两次）和降低剂量利伐沙班（10-15 mg每日一次）与华法林[64]。最后，21项研究中有四项包含多个队列比较：标准或降低剂量阿哌沙班（5 mg每日两次或2.5 mg每日两次）和利伐沙班（20 mg每日一次或15 mg每日一次）与华法林，以及阿哌沙班与利伐沙班在标准剂量和降低剂量下的头对头比较[55,57,62,66,70]。四项研究还在分析中包含了其他DOAC，但数据主要为阿哌沙班和利伐沙班[59,62,64,66]。
六项研究报告了标准剂量和降低剂量阿哌沙班（5 mg每日两次和2.5 mg每日两次）与华法林相比在大出血方面的显著差异[50,54,58,63,65,68]。然而，仅一项研究发现卒中/全身性栓塞结局存在显著差异（HR 0.61; 95% CI 0.39–0.94）[58]。另一项研究发现仅当标准剂量阿哌沙班5 mg每日两次与华法林比较时，卒中/全身性栓塞结局存在显著差异（HR 0.59; 95% CI 0.37–0.93）[68]。一项比较标准剂量阿哌沙班（5 mg每日两次）与降低剂量阿哌沙班（2.5 mg每日两次）的研究发现标准剂量大出血风险显著升高（HR 1.63; 95% CI: 1.04–2.54）[69]。
在比较标准剂量和降低剂量利伐沙班与华法林的研究中，仅一项报告了卒中/全身性栓塞结局的显著差异（HR 0.78; 95% CI: 0.62–0.99），一项报告了降低剂量利伐沙班（<20 mg每日一次）与华法林相比大出血显著减少（HR 0.68; 95% CI: 0.47–0.99）[52,56]。在包含多个队列比较的研究中，一项研究报告了标准剂量和降低剂量阿哌沙班、利伐沙班及其他DOAC与华法林相比，卒中/全身性栓塞（HR 0.53; 95% CI: 0.33–0.86）和大出血（HR 0.57; 95% CI: 0.46–0.71）结局均显著降低[62]。此外，报告了标准剂量和降低剂量阿哌沙班或利伐沙班与华法林相比大出血结局的显著差异[70]。一项比较标准剂量和降低剂量利伐沙班与阿哌沙班的队列研究报告利伐沙班大出血显著增加（HR 1.69; 95% CI: 1.22–2.15）[55]。
讨论
我们的范围综述发现，标准剂量阿哌沙班和利伐沙班通常与报告较低的复发性静脉血栓栓塞和大出血率相关，与华法林相比，但差异无统计学意义。在使用阿哌沙班的患者中，5 mg每日两次剂量与2.5 mg每日两次相比，复发性静脉血栓栓塞事件更少，但大出血事件更多，但差异不显著。
我们范围综述中的大多数静脉血栓栓塞研究使用了标准剂量阿哌沙班或利伐沙班[37,38,39,40,41,42]（用于估算肾小球滤过率<30 mL/min），这与估算肾小球滤过率15-29 mL/min患者的药品说明书一致。然而，通常不建议在估算肾小球滤过率低于15 mL/min时使用，因为数据有限（表4）[71,72,73,74,75,76]。先前的系统综述发现，对于大多数为3期或更高分期慢性肾病的静脉血栓栓塞患者，标准或降低剂量DOAC与华法林在疗效和安全性方面相似，这与我们范围综述在4期或更高分期慢性肾病中的发现一致[77]。一项荟萃分析（未报告剂量）显示，在所有慢性肾病分期中，DOAC显著降低了静脉血栓栓塞风险（HR 0.14; 95% CI: 0.04–0.54），大出血无差异[78]。另一项荟萃分析发现，在5期慢性肾病/肾脏替代治疗中，DOAC减少了大出血，尽管未报告剂量详情[27]。
我们在多项房颤研究中的发现比较了阿哌沙班或利伐沙班与华法林，发现标准剂量和降低剂量阿哌沙班以及降低剂量利伐沙班均显著降低了大出血。仅在少数分析中观察到卒中/全身性栓塞显著减少，但总体趋势有利于阿哌沙班和利伐沙班。阿哌沙班标准剂量与降低剂量之间的比较结果不一，一项研究报告阿哌沙班标准剂量（5 mg每日两次）大出血增加。标准剂量和降低剂量利伐沙班与阿哌沙班的头对头比较表明阿哌沙班的大出血率显著更低。
一项针对房颤患者（无剂量细节）的系统综述和荟萃分析报告，与华法林相比，DOAC在慢性肾病各分期中大出血风险降低20%，卒中/全身性栓塞呈降低趋势，与我们的发现一致[78]。同样，一项范围综述发现总体卒中发生率在DOAC和华法林之间相当，阿哌沙班在晚期慢性肾病中显示出改善的卒中/全身性栓塞预防，但未报告剂量[79]。另一项系统综述和荟萃分析也得出结论，DOAC（特别是阿哌沙班）在房颤患者中无论慢性肾病严重程度，相比华法林均具有更优的疗效和安全性[80]。我们的范围综述发现标准剂量和降低剂量阿哌沙班以及降低剂量利伐沙班的大出血率更低。最近一项荟萃分析（无剂量细节）类似地报告，在5期慢性肾病或肾脏替代治疗患者中，两种药物均显著减少出血（阿哌沙班：OR 0.66; 95% CI: 0.52–0.85；利伐沙班：OR 0.58; 95% CI: 0.35–0.94）[27]。如表4所示，加拿大和欧洲的药品说明书不推荐在估算肾小球滤过率<15 mL/min的房颤患者中使用阿哌沙班，这突显了指南中的显著空白。我们的范围综述描绘了支持在该人群中使用标准剂量和降低剂量阿哌沙班的证据，这与美国推荐和之前在血液透析患者中的研究一致[24,25,26,27]。我们的范围综述独特地总结了晚期慢性肾病中阿哌沙班和利伐沙班的临床实践剂量，而系统综述和荟萃分析通常报告类似结局但缺乏特定剂量信息，这强调了需要进一步试验来指导该人群的剂量选择。
本范围综述有多项优势。检索策略经过同行评审并由医学图书馆员制定。我们纳入了多样化的研究设计以确保广泛获取证据。评估了研究质量以支持可解释性。大多数研究使用ISTH定义标准报告大出血，并报告了阿哌沙班和利伐沙班的特定剂量和结局，以及用于评估肾功能的方程，有助于剂量评估。
本研究存在若干局限性。大多数纳入的研究为观察性研究，在剂量策略、结局定义和肾功能评估方面具有显著异质性，限制了可比性和综合能力。尽管进行了正式的偏倚风险评估，但研究设计和报告的变异限制了比较性结论的强度。作为范围综述，本工作受限于潜在的发表偏倚、依赖可用数据而无定量综合（结果以描述性方式而非统计合并总结），以及尽管进行了全面检索仍可能遗漏一些相关研究。这些空白突显了在该人群中进行标准化、高质量研究的必要性。
结论
本范围综述描绘了阿哌沙班和利伐沙班在4期或5期慢性肾病患者（主要为非透析）中治疗房颤或静脉血栓栓塞的临床实践剂量和临床结局。在静脉血栓栓塞研究中，标准剂量阿哌沙班和利伐沙班使用更普遍，并与华法林相比，复发性事件和出血率较低（虽无统计学意义）。在房颤研究中，标准剂量和降低剂量阿哌沙班以及降低剂量利伐沙班降低了大出血风险，卒中/全身性栓塞的降低不完全一致但总体趋势有利于DOAC而非华法林。剂量选择应基于个体风险-获益特征。我们的发现强调了当前实践中的空白，并突显了迫切需要高质量随机对照试验直接比较标准剂量和降低剂量DOAC，以更好地服务这一高危人群。
数据可用性 当前研究期间生成或分析的所有数据均可在补充信息中获取。
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