长期以来，药物发现面临一个顽固的现实：大多数与疾病相关的蛋白质缺乏传统小分子药物抑制所需的深疏水口袋。从21世纪初开始，研究人员开始以“可药性”的概念来构建这一挑战——即给定蛋白质是否能有效结合传统治疗药物。转录调控因子、支架蛋白和 intrinsically disordered 结构域因此通常被认为基本上是“不可成药的”。
然而，在过去十年中，一波技术进步开始扩展可药物蛋白质组。这些技术包括共价抑制剂（如 sotorasib）、化学蛋白质组学以及像 AlphaFold 这样的人工智能结构预测工具。我们与四位顶尖专家进行了交流，探讨2026年势头正劲的另外两种治疗模式：靶向蛋白质降解剂和大环化合物。
靶向蛋白质降解
靶向蛋白质降解（TPD）是一种旨在摧毁细胞内致病蛋白质的治疗策略。邓迪大学教授、靶向蛋白质降解中心创始人亚历西奥·丘利博士解释说：“传统的小分子药物治疗倾向于抑制问题蛋白质。相比之下，TPD 旨在完全消除这些蛋白质。”
更具体地说，降解剂药物将致病靶蛋白与 E3 连接酶——细胞蛋白质降解机制的一部分酶——拉近。
“TPD 以一种巧妙的方式工作，劫持了细胞自身的垃圾处理机制，”丘利说。“我们是在借用自然的力量，并说：‘来帮我摆脱这些蛋白质。’”
“TPD 的一个主要优势是，与传统小分子药物不同，它们只与预定靶标短暂结合，并且不需要明确的结合口袋，”Nurix 治疗公司首席科学官格温·汉森博士指出。“这使得能够消除以前不可成药的蛋白质。”
PROTACs 与分子胶
TPD 领域包括两大类降解剂——PROTACs（蛋白水解靶向嵌合体）和分子胶降解剂。PROTACs 是由三个关键部分构成的小分子：1）结合致病蛋白的配体，2）结合 E3 连接酶的配体，以及 3）连接两者的化学连接子。
“PROTACs 就像媒人，”丘利指出。“它们遵循即插即用的策略，你可以将任何靶蛋白与任何 E3 连接酶进行混合和匹配。就像两个钩子和连接钩子的方式。”
“这几乎就像你的 PROTACs 按需搭建桥梁，”他继续说道。“你说，‘嘿，我想从蛋白质 A 到达蛋白质 B。让我们搭建一座桥梁来实现这一点。’因为你确切知道 A 和 B 是什么。”
尽管截至2026年初，数十种 PROTACs 正在临床试验中推进，但尚未有任何一种获得 FDA 的完全批准。
分子胶是另一种类型的 TPD。与 PROTACs 产生全新的蛋白质-蛋白质相互作用不同，分子胶需要两种蛋白质之间存在预先存在的表面互补性。更具体地说，它们增强了靶蛋白与 E3 连接酶的结合，这种机制被称为“胶合”。沙利度胺、来那度胺和泊马度胺是临床获批的分子胶降解剂。
丘利讲述了沙利度胺的精确分子机制直到21世纪才被确定，当时研究人员确定了其靶点 E3 连接酶 cereblon。悲剧的是，在20世纪50年代和60年代，该药物导致数千名在妊娠早期服用药物的母亲所生儿童出现先天性异常。
与 PROTACs 一样，分子胶也是小分子（它们缺少一个连接子，仅具有两种结合剂中的一种）。“与 PROTACs 相比，分子胶要简约得多，”丘利指出。“它们没有 PROTACs 的这种即插即用特性。蛋白质之间已经有某种亲密关系，但还不够。然后，砰的一声，分子胶让它发生了。”
未来哪个更有前景，PROTACs 还是分子胶？“它们都很重要。它们绝对都是未来，”丘利认为。“如果我们真的想对某些癌症进行药物治疗，两者都需要在概念上和实践中部署。”
“在某种程度上，PROTACs 和分子胶确实是一个连续体，”丘利补充道。“这不像我们在谈论苹果和梨。更像是橘子和柑橘。机制完全相同。最终我们都是在降解蛋白质。”
汉森指出，Nurix 主要专注于 PROTACs，她将其描述为“靶向蛋白质降解最易处理的模式”。然而，该公司也在开发分子胶以及一种较新的 TPD 模式，称为降解剂抗体偶联物（DACs），它将 PROTACs 与抗体偶联。
TPD 针对新靶点
“Nurix 目前强调以前不可成药的靶点，这些靶点位于疾病生物学的核心——包括许多信号蛋白和转录调控因子，”汉森指出。
Nurix 的高通量方法结合了专有的 DNA 编码文库、合成化学和机器学习，以快速识别和优化其 TPDs。该公司目前的管线包括几个肿瘤学和免疫学靶点。
同样，丘利强调他的实验室“正在研究真正棘手的靶点，这些靶点我们以前不敢碰。”更具体地说，他专注于由特定基因改变（如突变、易位和基因融合）驱动的癌症。“这些事件产生的蛋白质非常非常难以靶向，”他说。这类蛋白质往往具有多种结构，难以用 AlphaFold 等技术预测。在其他情况下，这些蛋白质的周转非常非常快。
丘利指出 PROTACs 在靶向 KRAS 方面取得了成功，KRAS 在癌症中经常高度突变。小分子药物通常只靶向影响约3%患者的非常特定的 KRAS 突变。
“相比之下，我们发表了一种 PROTAC 降解剂，能够移除所有已知癌症致癌驱动因子中的13个（共17个）。使用 PROTACs，单个分子就可以降解所有 KRAS 突变。”
最后，汉森强调了 TPDs 降解已产生突变或在治疗后产生耐药性的疾病蛋白的能力。“通过完全消除蛋白质而不是暂时抑制其功能，降解剂可以实现更深层次、更持久的控制，甚至消除疾病，”她指出。
“展望未来，我预计该领域将从证明降解有效，转向证明它在哪些方面胜出，”她预测道。“获胜的公司将是那些将降解视为一门药物发现学科，而不是一种替代和偶尔使用的模式的公司。”
介绍大环化合物
Circle 制药的总裁兼首席执行官大卫·J·厄普博士解释了该公司如何开发一类称为大环化合物的化合物来治疗癌症。“大环化合物提供了对其它药物模式无法触及的靶点进行药物治疗的潜力，”他指出。
大环化合物是大的环状分子，提供结构支持并允许与生物靶点有效结合。环孢素和红霉素是两种源自自然界的大环药物。在过去十年中，对开发完全合成的大环化合物也产生了浓厚的兴趣，这些努力已产生早期的临床成功。
“肽类大环化合物在生物制剂和传统小分子之间占据了一个引人注目的中间地带，”他指出。与生物制剂不同，大环化合物足够小可以进入细胞，并且在适当设计时可以实现口服给药。另一方面，大环化合物比小分子药物大。在较大的靶点上，这允许在更广泛的区域内进行多次接触。
与 Circle 一样，Curve 治疗公司也在开发大环肽。南安普顿大学化学生物学教授、Curve 首席科学官阿里·塔瓦索利博士解释说，该公司专注于小型环肽——称为微环——仅由六个氨基酸首尾相连构成环。它们是在哺乳动物细胞内通过称为 intein（内部蛋白质片段）剪接的翻译后过程产生的。
与来自其他技术的较大环肽不同，微环的关键结合区域（药效团）仅通过三或四个氨基酸起作用。“因此，它们非常适合进一步的肽工程改造和非肽组分的修饰。它们还具有向小分子跳跃的潜力，”塔瓦索利说。
Curve 目前直接在其哺乳动物细胞内生产和筛选约十亿个微环的文库，基于在疾病相关环境中的功能选择 hits。Curve 基于功能的方法独一无二，因为其他公司强调结合作为主要读数。
“试管中的结合并不能保证细胞内的功能，”塔瓦索利强调。“我们在活哺乳动物细胞内筛选生物功能，其中靶点以天然构象存在，并带有疾病相关修饰。他们问‘什么结合？’而我们问‘什么起作用？’”Curve 的细胞内筛选过程涉及基因编码的环肽文库和荧光检测。
大环化合物的成功
Curve 的主要候选药物是一种同类首创的双重 HIF-1 和 HIF-2 抑制剂，它破坏了使癌症能够在低氧肿瘤环境中生长的蛋白质。该公司还在研究用于激素难治性乳腺癌的 FOXA1 抑制剂，尽管该靶点有大量的研发兴趣，但目前尚无抑制剂。
与此同时，厄普强调了 Circle 大环化合物管线中的两个项目，直接靶向细胞周期蛋白——细胞分裂的主要调控因子，在癌症中经常失调。“历史上，细胞周期蛋白被认为是不可成药的，因为之前使用传统小分子的努力未能有效靶向这些高度动态的细胞内蛋白质-蛋白质界面。”
Circle 的主要候选药物 CID-078（一种口服大环细胞周期蛋白 A/B RxL 抑制剂）目前正处于针对实体瘤的 I 期临床后期开发中。“我们在剂量递增方面进展非常高效，并且获得了优秀的临床医生参与，”首席医学官安妮·E·博格曼医学博士指出。临床数据将于2026年公布。
该公司还预计为第二个项目 CID-165（一种细胞周期蛋白 D1 RxL 抑制剂）提交 IND，其潜在应用包括 ER 阳性乳腺癌和淋巴瘤。厄普说，这两个项目都代表了同类首创且唯一的方法。
除了细胞周期蛋白，Circle 希望将其大环平台应用于传统小分子药物仍然无法触及的其他高价值肿瘤靶点——包括转录调控因子和支架蛋白。该公司的目标是进入细胞内靶点并实现口服生物利用度。
塔瓦索利和厄普一致认为，细胞内递送对于环肽仍然是一个主要障碍。幸运的是，人工智能驱动的设计、新的环化化学和非天然氨基酸正在改变可能性，塔瓦索利指出。他预测，未来十年内，来自环肽平台的多种药物将被批准用于靶向蛋白质。
“随着这些工具的成熟，我们预计大环化合物将在扩展可药物蛋白质组方面发挥越来越核心的作用，特别是在肿瘤学和其他由具有挑战性的细胞内蛋白质-蛋白质相互作用驱动的领域，”厄普补充道。
参考文献
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