摘要
9p21.3位点是冠状动脉疾病(CAD)首个全基因组显著关联位点，在多个非非洲人群中可重复验证，但在非洲血统人群中却不存在。我们分析了来自欧洲、东亚、南亚、中东、非洲和混血美洲人群的多祖先数据。使用全局和局部祖先推断(LAI)方法确定祖先来源。在每个祖先群体中，我们对9p21.3区域进行了常见和罕见变异的CAD关联分析、条件分析和单倍型分析，以及多效性评估。9p21.3区域的CAD关联在欧洲、东亚、中东和混血美洲祖先群体中稳健，在南亚人群中微弱，在非洲人群中则不存在，尽管与主要关联SNP的等位基因频率相似。基于LAI分层分析显示，在携带9p21.3欧洲染色体的非洲杂合子中信号较强，但在纯合非洲人中则不存在。这种关联是由高度常见的变异引起的；罕见变异并未解释该位点的信号。连锁不平衡(LD)区块在非非洲人中延伸，但在非洲人中分裂为更小的区块。精细定位识别出多个独立信号，包括在欧洲人和非洲人中缺失的东亚特异性单倍型。汉明距离分析显示，在纯合非洲人群中，风险等位基因分散在多个单倍型上。全表型关联研究(PheWAS)在代谢特征上反映了这些祖先特异性模式。9p21.3在非洲祖先中无法重复验证，并非由于风险等位基因缺失、统计功效降低或由于较弱的LD导致风险等位基因插补较差；而是反映了更大的单倍型多样性，使得风险等位基因分散在不同的构型中，减弱了病例-对照对比。这些发现说明了祖先特异性LD和多因果单倍型结构如何调节关联可检测性。
关键词
- 9p21.3位点
- 冠状动脉疾病
- 精细定位
- 无法重复验证
- 祖先特异性
- 跨祖先研究
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