摘要
背景
目前尚不清楚不同健康状况轨迹与老年人认知障碍之间的关联。我们的队列研究旨在调查各种轨迹（包括睡眠障碍、抑郁症状、功能限制和多病共存）对后续认知障碍风险的影响。
方法
我们使用健康与退休研究(HRS 2002-2018)的八轮全国数据进行了一项前瞻性队列研究，涉及美国4319名60岁或以上的成年人。睡眠障碍和抑郁症状分别使用Jenkins睡眠量表和流行病学研究中心抑郁(CES-D)量表进行测量。功能限制分别使用日常生活活动(ADLs)和工具性日常生活活动(IADLs)进行评估。多病共存状态通过自我报告的医生诊断疾病进行评估。我们使用潜类别轨迹模型，从2002年至2010年的四次检查中识别8年轨迹。我们使用2010年至2018年四次后续波次的27分HRS认知量表筛查参与者的认知障碍。我们使用Cox比例风险模型计算风险比(HR)。
结果
在25,914人年中，1230名参与者出现了认知障碍。在完全调整的模型3中，睡眠障碍和ADLs限制的轨迹与认知障碍风险无关。与低轨迹相比，我们发现抑郁症状的增加轨迹(HR = 1.39; 95% CI = 1.17-1.65)、IADLs限制的增加轨迹(HR = 1.88; 95% CI = 1.43-2.46)以及多病共存状态的高轨迹(HR = 1.48; 95% CI = 1.16-1.88)均会增加认知障碍风险。IADLs限制的增加轨迹与居住在城市地区(HR = 2.30; 95% CI = 1.65-3.21)和吸烟(HR = 2.77; 95% CI = 1.91-4.02)的老年人认知障碍风险升高相关（所有交互作用的P值< 0.05）。
结论
结果表明，追踪抑郁症状、工具性功能限制和多病共存状态的轨迹可能是识别认知障碍风险老年人的潜在可行筛查方法。
背景
认知障碍是老年人中普遍存在的状况，表现为记忆、学习、注意力和决策方面的困难。随着人口快速老龄化，认知障碍的患病率将更高。Chen等人报告称，老年人轻度认知障碍的患病率为21.2%。认知障碍与各种负面健康结果相关，包括死亡风险增加、痴呆发作、残疾和住院率更高，以及生活质量下降。因此，预防和管理老年人的认知障碍长期以来一直是促进老年人口福祉的关键问题。
随着全球人口日益老龄化，身体和心理障碍的共存正成为一个重大的全球性挑战。此外，身体和心理障碍之间可能存在相互作用。睡眠障碍、抑郁症状、功能限制和多病共存分别属于不同类别的身体或心理障碍。先前的研究报告称，这些障碍是可能对认知功能产生不利影响的风险因素。然而，大多数先前的研究仅对这些变量进行单点测量。这种单次评估经常导致不一致的发现和错误的关联。因为患者的睡眠障碍和抑郁症状通常在疾病的不同时期波动，这可能导致与认知障碍风险的错误关联。睡眠障碍和抑郁症状的缓解和复发性质需要研究其病程与认知障碍风险的关系。此外，睡眠障碍、抑郁症状和功能限制与一些慢性疾病（如心血管疾病）相关，而这些疾病也与认知障碍相关。因此，更长时间的观察可能会揭示单次评估可能忽略的更有见地的关联。
近年来，很少有研究探讨抑郁症状、功能限制和睡眠障碍轨迹对认知功能下降的影响。Mirza等人报告称，与低抑郁症状轨迹相比，抑郁症状增加与更高的痴呆风险相关。Kaup等人也发现了类似的结果，他们还发现中等和增加的抑郁症状轨迹在完全调整后与痴呆风险没有显著关联。Yang等人发现，在中国老年人中，根据基于群体的轨迹模型报告，增加的工具性日常生活活动(IADLs)限制组存在较高的轻度认知障碍风险。随着时间的推移，睡眠持续时间的变化也与老年人认知能力下降独立相关。由于这些身体和心理障碍的相互作用及其与认知障碍的潜在关系，有必要使用长期队列随访数据，在控制其他混杂因素后，研究多种疾病轨迹对认知障碍的独立影响。
为解决上述问题，我们使用了健康与退休研究(HRS)的8年重复测量数据，以检查不同轨迹及其对认知障碍的后续影响。我们的研究旨在调查长期健康状况与认知障碍之间的关系，并为临床实践中的疾病监测和预防提供参考。
方法
研究设计和参与者
我们利用健康与退休研究(HRS)的队列数据，这是一项针对美国50岁及以上成年人的全国代表性纵向调查。HRS收集了人口统计学、社会经济状况、身心健康等方面的信息。有关样本设计和程序的更多细节可以在队列概况中找到。睡眠障碍、抑郁症状和功能限制的标准化和验证测量确保了HRS研究的可靠性和有效性。本研究的报告符合流行病学中观察性研究报告加强指南。
我们的研究包括在2002年、2004年、2006年和2010年的四次检查中没有明确诊断为认知障碍、痴呆或阿尔茨海默病，但有睡眠状况、抑郁状态、功能限制和多病共存状态数据的参与者。我们使用这些数据来识别睡眠障碍、抑郁症状、功能限制和多病共存状态的8年轨迹。参与者被随访至2018年，每2年进行一次评估，以监测认知障碍。本研究利用参与者的四次评估数据构建不同健康状况的轨迹模型。在基线时，共纳入23,212名60岁或以上的参与者。在排除了329名阿尔茨海默病患者和缺乏阿尔茨海默病信息的参与者，366名痴呆患者，以及2150名2010年前有认知障碍的参与者后，我们进一步排除了710名睡眠障碍信息不足的参与者，294名抑郁症状信息不足的参与者，506名多病共存状态信息不足的参与者，以及协变量信息缺失的参与者。最后，本队列研究共纳入4319名参与者。
睡眠障碍、抑郁症状、功能限制和多病共存状态的评估
睡眠障碍使用Jenkins睡眠量表的修改版进行评估，该量表显示出良好的可靠性(Cronbach's alpha至少为0.7)。考虑了四个项目，包括入睡困难、睡眠维持困难、夜间过早醒来，以及早晨醒来时是否感到休息充分。参与者被要求在1到3的量表上评分，"1 = 很少或从不"，"2 = 有时"，"3 = 大多数时间"。在对最后一项进行反向编码后，得分相加，得到总分范围为3至12。较高分数表示睡眠障碍程度更高。
抑郁症状使用8项流行病学研究中心抑郁(CES-D)量表进行评估，该量表测量过去一周八项二分项目的感受频率，包括"抑郁"、"每件事都很费力"、"快乐"、"生活愉快"、"悲伤"和"无法继续前进"。我们将"快乐"和"生活愉快"项目进行反向编码，然后将所有项目相加。总分范围为0至8，分数越高表示抑郁症状越严重。
功能限制分别通过日常生活活动(ADLs)和工具性日常生活活动(IADLs)进行评估。ADLs限制在六项日常活动中进行评估，包括在房间内行走、穿衣、洗澡、进食、上下床和使用厕所。IADLs限制在五项工具性日常活动中进行评估，包括使用电话、管理金钱、服药、购买杂货和准备热餐。如果受访者报告对该项目没有困难，则编码为0。如果报告有困难，则编码为1。ADLs范围为0至6，IADLs范围为0至5，分数越高表示ADLs限制和IADLs限制越大。
多病共存状态通过计算8种自我报告的医生诊断疾病的总和来评估：2型糖尿病、中风、高血压、心脏病、慢性肺病、关节炎、心理疾病和癌症。
认知障碍的评估
在每次调查波次中，使用27分HRS认知量表评估认知功能。该量表包括即时和延迟10个名词自由回忆以评估记忆，连续减7以评估工作记忆，以及倒数以评估心理处理速度。总分范围为0至27，得分11分或以下表示认知障碍。
协变量
我们使用2010年检查的信息评估协变量。以下措施包括年龄(< 70岁，70 ~ 79岁，≥ 80岁)、性别(女性，男性)、教育水平(高中以下，高中或副学士学位，大学一些课程或副学士学位，大学学位或以上)、婚姻状况(已婚，未婚)、居住地(农村，城市)、总收入(最低四分位数，第二四分位数，第三四分位数，最高四分位数)、自我报告的身体质量指数(BMI；体重不足，正常，肥胖，超重)、身体活动(无，有)、饮酒(无，有)和吸烟(无，有)。
统计分析
我们使用潜类别轨迹模型(LCTM)来识别睡眠障碍、抑郁症状、ADLs限制、IADLs限制和多病共存状态随时间的轨迹。LCTM作为一种有限混合模型，可以识别随着时间或年龄变化表现出相似决定因素进展的个体的潜在类别。我们的模型使用了二阶多项式，并考虑了年龄水平，计算了每个轨迹的后验概率。每位参与者被分配到概率最高的轨迹。最佳拟合轨迹数量基于最小贝叶斯信息准则(BIC)选择，同时确保类别后验概率(> 0.70)和类别大小(≥ 人口的2%)。为了便于解释，我们根据模拟的图形模式为基础为轨迹分配标签。
为了评估认知障碍的风险，第四次检查的检查日期(2010年)被视为生存模型的时间零点。事件时间(认知障碍)定义如下：参与者从生存分析的开始日期(2010年)开始随访，并在认知障碍发生日期、死亡日期或失访日期进行删失。当参与者失访时，他们在最后一次被看到或联系的日期进行删失。在通过绘制平滑的Schoenfeld残差与时间的关系图评估了与比例风险假设的符合程度后，没有违反该假设。使用Cox比例风险模型计算认知障碍的风险比(HR)，基于分配的轨迹。对于所有分析，我们拟合了三个模型：模型1是单变量模型；模型2调整了年龄、性别、教育水平、婚姻状况、居住地、总收入、自我报告的BMI、身体活动、饮酒和吸烟；模型3是在添加所有轨迹的基础上的完整模型。此外，考虑到慢性疾病可能损害功能独立性和认知表现，我们进一步调整了各种疾病，包括心血管疾病(中风、高血压、心脏病)和其他疾病(2型糖尿病、慢性肺病、关节炎、心理疾病和癌症)，以测试结果的稳健性。
我们基于年龄、性别、教育水平、婚姻状况、居住地、总收入、自我报告的BMI、身体活动、饮酒、吸烟和所有轨迹进行亚组分析。为了充分探索这些变量的综合效应，我们选择了显著的风险轨迹并计算了它们的总分。然后观察总分对结果的影响。所有分析均使用Windows版R软件4.2.1进行。双侧P值小于0.05被认为具有统计学意义。
结果
睡眠障碍、抑郁症状、ADLs限制、IADLs限制和多病共存状态的轨迹
在4319名参与者中，平均年龄为75.47岁(SD = 5.55)，2653名(61.4%)为女性。我们识别出两种睡眠障碍轨迹：一种特征是保持低睡眠障碍分数(低；3194 [74%])，另一种特征是在随访期间始终保持高分(高；1125 [26%])。与低轨迹中的个体相比，高轨迹中的个体更可能是年龄较大、女性、教育程度较低，不进行身体活动，不饮酒，不吸烟，抑郁症状和IADLs限制呈增加轨迹，多病共存状态呈高轨迹。
抑郁症状的轨迹表现为两种模式。大多数参与者保持低CES-D分数(低；3906 [90.4%])，较小比例的参与者起始分数低并在随访期间稳步增加(增加；413 [9.6%])。与低轨迹中的个体相比，增加轨迹中的个体更可能是女性、教育程度较低、未婚，收入较低，BMI异常，不进行身体活动，不饮酒，吸烟，睡眠障碍和多病共存状态呈高轨迹，ADLs限制和IADLs限制呈增加轨迹。
ADLs限制和IADLs限制的轨迹均表现为保持低分(ADLs限制 = 4080 [94.5%]；IADLs限制 = 3906 [90.4%])和起始低分并在随访期间稳步增加(ADLs限制 = 239 [5.5%]；IADLs限制 = 413 [9.6%])。与低轨迹中的个体相比，ADLs限制和IADLs限制增加轨迹中的个体更可能是年龄较大、女性、教育程度较低、未婚，收入较低，不进行身体活动，没有饮酒或吸烟史。ADLs限制增加轨迹的个体也更可能表现出睡眠障碍和多病共存状态呈高轨迹，以及抑郁症状和IADLs限制呈增加轨迹。同时，IADLs限制增加轨迹的个体更可能表现出抑郁症状和ADLs限制呈增加轨迹，以及多病共存状态呈高轨迹。
多病共存状态的轨迹表现为保持低多病共存状态(低；2073 [48.0%])、起始分数低并早期增加(早期增加；961 [22.3%])、起始分数低并晚期增加(晚期增加；1106 [25.6%])，以及在整个随访期间保持高分(高；179 [4.1%])。与其他轨迹中的个体相比，高轨迹中的个体更可能是女性，教育水平和收入较低，经历肥胖，不进行身体活动，不饮酒，吸烟，睡眠障碍呈高轨迹，以及抑郁症状、ADLs限制和IADLs限制呈增加轨迹。
睡眠障碍、抑郁症状、ADLs限制、IADLs限制和多病共存状态轨迹与认知障碍风险的关联
在25,914人年中，1230名参与者出现了认知障碍。有认知障碍的老年人更可能是年龄较大、女性、教育程度较低、未婚，在农村地区居住，收入较低，报告没有身体活动和饮酒，以及吸烟。
在单变量模型中，我们发现与低轨迹相比，睡眠障碍的高轨迹(HR = 1.19; 95% CI = 1.05-1.35)和多病共存状态的高轨迹(HR = 1.89; 95% CI = 1.49-2.39)均与更高的认知障碍风险相关。以低轨迹为参考轨迹，我们发现抑郁症状增加轨迹(HR = 1.80; 95% CI = 1.53-2.12)、ADLs限制增加轨迹(HR = 1.88; 95% CI = 1.54-2.31)和IADLs限制增加轨迹(HR = 2.98; 95% CI = 2.34-3.78)的个体认知障碍风险均更高。
在完全调整的模型3中，睡眠障碍和ADLs限制的轨迹与认知障碍风险无关。与低轨迹相比，我们发现多病共存状态的高轨迹(HR = 1.48; 95% CI = 1.16-1.88)、抑郁症状的增加轨迹(HR = 1.39; 95% CI = 1.17-1.65)和IADLs限制的增加轨迹(HR = 1.88; 95% CI = 1.43-2.46)仍表现出更高的认知障碍风险。在调整了不同疾病（如心血管疾病和其他疾病）后，结果显示睡眠障碍、抑郁症状、ADLs限制和IADLs限制的轨迹与认知障碍风险之间的关联保持稳定。
亚组分析显示，在睡眠障碍、抑郁症状、多病共存状态和ADLs限制的轨迹方面，亚组之间没有统计学上的显著差异，除了IADLs限制的轨迹。与居住在农村地区的老年人口相比(HR = 1.39; 95% CI = 0.86-2.25)，IADLs限制增加轨迹对居住在城市地区的人群认知障碍风险更高(HR = 2.30; 95% CI = 1.65-3.21；交互作用的P值 = 0.049)。与从不吸烟的老年人相比(HR = 1.27; 95% CI = 0.86-1.89)，IADLs限制增加轨迹对吸烟者的认知障碍风险更高(HR = 2.77; 95% CI = 1.91-4.02；交互作用的P值 = 0.033)。
基于上述结果，我们计算了风险轨迹的总分，包括抑郁症状(低 = 0；增加 = 1)、多病共存状态(低、早期增加、晚期增加 = 0；高 = 1)和IADLs限制(低 = 0；增加 = 1)。风险轨迹的总分范围为0至3。风险轨迹每增加一点，认知障碍风险增加49%(HR = 1.49; 95% CI = 1.32-1.67)。
讨论
在我们的16年队列研究中，我们识别出两种睡眠障碍轨迹(低、高)、抑郁症状(低、增加)、ADLs限制(低、增加)和IADLs限制(低、增加)的轨迹，以及四种多病共存状态轨迹(低、早期增加、晚期增加、高)。多病共存状态的高轨迹、抑郁症状的增加轨迹和IADLs限制的增加轨迹均表现出更高的认知障碍风险。此外，IADLs限制的增加轨迹对居住在城市地区和吸烟的老年人口认知障碍风险更高。风险轨迹总分(包括多病共存状态、抑郁症状和IADLs限制)每增加一点，认知障碍风险增加49%。
近8年来抑郁症状、多病共存状态和IADLs限制的不同轨迹预测了认知障碍的风险。我们观察到，抑郁症状增加的个体认知障碍风险显著更高。Mirza等人报告称，只有抑郁症状增加与更高的痴呆风险相关，与低抑郁症状轨迹相比，这支持了我们的发现。Mirza等人提出，抑郁症状可能处于亚临床认知障碍和明显痴呆之间的连续体上。Kong等人报告称，抑郁症状增加和持续高抑郁症状的老年人可能记忆更差。通过识别我们研究中抑郁症状进展的模式，我们发现抑郁症状的逐渐升级在认知障碍发生前几年就开始了。但需要注意的是，抑郁症和认知障碍之间通常存在双向关系，这意味着认知障碍在早期阶段常常导致抑郁症的发作。抑郁症状对认知障碍影响的具体机制相对较少且复杂。除了单胺缺乏和斑块和缠结病理严重程度外，炎症、营养和脑血管因素可能也起到作用。
此外，我们发现增加的IADL限制(而非ADL限制)增加了认知障碍风险。同样，Sun等人报告称，老年人ADL限制的丧失并未被发现是认知功能的显著风险因素。同时，一项使用基于群体的轨迹模型的研究表明，高风险IADL组增加了中国老年人轻度认知障碍的风险。然而，认知功能和功能限制之间可能存在双向关系。Zang等人报告称，痴呆患者经历了身体功能的稳步下降。在我们的研究中，我们使用五项工具性日常生活活动评估IADL限制，包括使用电话、管理金钱、服药、购买杂货和准备热餐。我们的研究结果报告了IADL限制与认知障碍之间的关联，但没有报告ADL限制。这可能表明IADL限制是认知障碍前的表现，类似于抑郁症状。此外，采用IADL限制作为高风险人群认知障碍的补充筛查工具可能既经济又方便。然而，我们仍需在未来使用适当的因果推断方法探索身体功能与认知障碍之间的双向关系。我们发现高多病共存状态是认知障碍的风险因素。横断面研究报道多病共存与认知障碍相关。有限的研究探讨了多个时间点的共病与老年人认知障碍之间的关联。Jones等人报告称，在一项队列研究中，包括关节炎、心脏/循环问题和糖尿病在内的多病共存严重程度导致延迟回忆表现更差和语义流畅度评分更低。慢性共病，如关节炎和糖尿病，由于其高炎症状态的不良进展，是随后痴呆的风险因素。
在调整协变量后，发现高睡眠障碍和ADLs限制增加与认知障碍风险无关。然而，与报告低睡眠障碍和ADLs限制的个体相比，经历高睡眠障碍和ADLs限制增加的老年人群认知障碍发病率更高。Zitser等人也发现睡眠持续时间模式与认知功能或脑结构之间没有显著关联。先前的研究发现，当单点测量时，睡眠障碍和ADLs限制与认知障碍风险相关。我们的发现可能表明需要更多研究来理解睡眠障碍和ADLs限制对认知障碍风险的影响。重要的是探索纵向数据中的可能影响因素，而不是单点测量。例如，Guo等人发现持续的夜间睡眠时间短轨迹和白天小睡时间很少与更高的多病共存风险相关。当研究仅测量一次睡眠时，多病共存可能介导睡眠障碍和认知障碍之间的关联。
与低轨迹中的个体相比，抑郁症状和IADLs限制增加轨迹中的个体更可能是女性、教育程度较低、未婚，收入较低，身体活动较少。同时，与其他轨迹中的个体相比，多病共存状态高轨迹中的个体也更可能是女性，教育程度较低，收入较低，身体活动较少。先前的研究也报告了类似发现。我们的结果表明，女性、教育水平和收入较低的老年人应是经历抑郁症状、功能限制和多病共存状态不良病程的关键风险人群。此外，老年人群可能由于抑郁症状、功能限制和多病共存状态加剧而降低进行身体活动的能力。因此，处于风险轨迹的老年人参与的身体活动较少。
人口老龄化与身体和心理障碍的共存相关。通常，早期筛查和检测认知障碍比痴呆的临床诊断更具成本效益和方便。识别风险因素对于及时干预以延缓认知下降至关重要。我们的研究表明，抑郁症状、IADLs限制和多病共存的轨迹可能是认知障碍的风险因素。与单时间点观察相比，这种策略可以更准确地识别认知障碍风险个体，因为我们知道风险因素的暴露可能随时间变化。为了降低认知障碍风险，观察老年人的日常活动和心理状态，以及记录多病共存，有助于为高风险人群提供关键干预。
优点和局限性
本研究的主要优点是能够识别睡眠障碍、抑郁症状、ADLs限制、IADLs限制和多病共存状态的不同病程及其与认知障碍发展的关系。然而，本研究仍有一些局限性。首先，我们使用了自我报告的认知障碍和多病共存数据。尽管多病共存是自我报告的临床诊断，但缺乏诊断记录可能会引入回忆偏倚。其次，我们仅在单一点考虑了其他协变量，如身体活动、饮酒和吸烟。然而，这些因素可能随时间变化，成为认知障碍的潜在风险因素。此外，我们研究中未测量一些相关特征，如社会因素。进一步研究观察到的轨迹与认知障碍之间的关系将受益于调查这些特征，包括生活方式习惯和社会因素的变化。使用队列研究、随机对照试验(RCT)或结构方程分析探索这些因素对健康状况与认知障碍发展之间关联的影响，对于未来改善认知障碍至关重要。最后，应该注意的是，痴呆症被定义为认知下降足以干扰独立性的存在。功能下降可能不是风险因素，而是认知障碍发作的表现。我们进行了一项队列研究，以证明在控制其他轨迹后，身体功能下降可能会增加认知障碍风险。此外，ADLs限制和IADLs限制主要评估日常生活活动，而认知量表主要评估记忆，不能完全代表痴呆的临床诊断。相反，在大样本队列研究中使用此认知量表可能会降低这种可能性。为了澄清身体障碍和心理健康之间的双向关系，在未来需要RCT来探索对功能障碍的早期干预对认知障碍的影响。
结论
总之，抑郁症状恶化过程、工具性功能限制和多病共存状态与随后认知障碍风险增加相关，这表明我们应该更加关注长期健康状况变化对精神障碍的影响。抑郁症状、工具性功能限制和多病共存状态的病程可能成为老年人日常护理中认知障碍的有效筛查和预警指标。未来的研究有必要揭示这些关联的生物学基础。此外，因果推断方法可用于调查使用轨迹(而非单次评估)作为筛查方法来识别认知障碍高风险老年人并及早干预的潜力。
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