在癌症研究领域，一个人的"垃圾"正日益成为另一个人的"宝藏"。科学家们发现了新的证据，表明近期演化出的"垃圾DNA"遗传元素能够整合到调控癌症的古老细胞通路中。这些发现可能为了解进化力量如何塑造疾病提供新见解，并揭示癌症研究的潜在新靶点。
在《科学进展》杂志发表的一项研究中，亚利桑那州立大学和由天津医科大学领导的国际团队研究了"垃圾DNA"分子的进化历史，这些分子最初是在一代人之前通过人类基因组计划确定的。
"垃圾DNA"这一术语通常指不产生蛋白质且可能对生物体性能没有贡献的DNA元素。这类元素的众多类别构成了人类基因组的大部分。科学家曾质疑它们为何存在。但进一步研究表明，当发现这些元素在帮助调控基因功能方面发挥重要作用时，这一术语是用词不当的，包括它们可能与癌症等疾病相关的新兴见解。
现在被称为长非编码RNA (lncRNAs) 的许多元素是灵长类和人类所特有的，科学家们 increasingly将其视为癌症中的重要参与者。
潜伏在生命最古老分支中
通过进行比较基因组研究，研究人员发现，许多与癌症相关的长非编码RNA最初是通过增加转录作为较小的、无功能的RNA片段（微RNA元素）出现的。这些片段逐渐通过整合额外的遗传物质而扩展长度，最终成为长非编码RNA，并融入到数亿年前演化的深度保守、关键细胞通路中。
"我们的研究结果表明，与癌症相关的长非编码RNA不仅仅是近期的进化添加物，"亚利桑那州立大学生物设计进化机制中心教授、该研究的合著者迈克尔·林奇说。"相反，它们可以逐渐整合到已经存在数亿年的调控系统中，说明进化如何以与癌症等疾病相关的方式不断重塑细胞网络的结构。"
通过分析17种动物物种中18,000个长非编码RNA的基因组序列，研究人员重建了长非编码RNA最初是如何出现的，并追溯了它们在过去近5亿年进化时间中的生物学作用。总体而言，约5,000个长非编码RNA被确定并与至少一种癌症类型相关。这些被保留用于进一步研究。
在灵长类的进化轨迹中，所研究的长非编码RNA显示出其基因组片段的显著扩展，同时其整体表达丰度也显著增加。
研究团队探讨了一个特定长非编码RNA，MIR497HG，作为这一过程的显著例子。
该分子似乎约2900万年前在人类和猕猴的共同祖先中起源于微RNA，在人类和猕猴分化之前。
大约在那个时期，一个单一的DNA突变——将DNA代码从A变为T——创造了新的绿色"通行"信号，发出短促的RNA表达，从而诞生了MIR497HG。
在人类和猕猴于2900万年前分化后，一种长形式的MIR497HG首次出现，完全为人类所特有。随着其生长和扩展，该分子与古老的调控网络（4.73亿年前）相互连接——这些对多细胞生命至关重要的通路，包括代谢、应激反应和程序性细胞死亡。一旦扩展，它就能将这些通路重新用于一个全新的角色，其中错误表达可能导致癌症。
实验室实验强化了发现
接下来，研究团队在人类干细胞和多种癌细胞系中进行了一系列实验，以进一步证明MIR497HG的作用。首先，他们发现降低MIR497HG表达促进了癌细胞生长。他们还表明，相反的做法——恢复其表达——抑制了多种癌细胞类型的增殖。
"通过将进化生物学与癌症生物学相结合，我们能够追踪一个年轻的RNA分子如何在一个细胞最古老的信号网络中获得调控功能，"该研究的通讯作者、亚利桑那州立大学生物设计进化机制中心研究员温伟说。"了解这些调控RNA如何演化，为我们提供了一个新框架，用于识别多种癌症类型的生物标志物和潜在治疗靶点。"
结果的未来影响可能指向将MIR497HG用作预测性癌症生物标志物，因为在正常组织中表达高水平，而降低的水平与癌症进展和不良临床结果相关。
该研究还确定了MIR497HG与AMPK-铁死亡调控轴之间精确的进化联系，表明这一网络的破坏可能促进肿瘤发展，并为癌症治疗研究开辟新途径。
"我们关注序列扩展和选择性剪接如何让一个年轻的长非编码RNA插入到已建立的调控机制中，"天津医科大学教授、该研究的合著者李永梅说。"从功能上讲，我们证明长的、未剪接的MIR497HG通过参与深度保守的AMPK信号通路和铁死亡来促进癌细胞增殖，从而发挥其与肿瘤相关的角色。这一发现揭示了一个先前未被认识的进化机制，其中新出现的RNA可以快速功能性地整合并重新利用癌症调控机制。"
中性进化
该研究大大增加了在人类基因组中发现的长非编码RNA数量，并确定了一小部分特别与癌症相关。
研究结果表明，许多人类特有的调控RNA可能通过类似的进化过程出现，逐渐融入保守的生物通路，同时增加基因调控网络对疾病的复杂性和脆弱性。
该研究支持一种称为中性进化的进化模型，其中遗传创新最初几乎无声地持续存在，位于允许环境中足够长时间以扩散并连接到现有生物网络的线路中。
除了为与癌症相关的基因起源提供新见解外，该研究还强调了进化生物学在理解人类疾病和识别未来癌症治疗新途径方面的价值，随着长非编码RNA数据库日益被探索。
Li Sun等，长非编码RNA的快速进化为祖先癌症通路引入了新的调控输入，《科学进展》(2026)。DOI: 10.1126/sciadv.aeb5510
关键概念
类人猿、旧大陆猴、生物进化、分子进化、边界层、生物信息学
由亚利桑那州立大学提供
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