在一项3期临床试验中，实验性口服PCSK9抑制剂enlicitide使动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者或高风险成人的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平降低了近60%。
根据3期CORALreef Lipids试验的初步结果，一种新型口服药物将动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者或高风险成人的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平降低了近60%。
实验性药物enlicitide（默克公司研发）旨在阻断PCSK9蛋白与LDL受体的相互作用，与现有PCSK9抑制剂具有相同的生物学靶点，但以每日服用药片的形式给药。研究结果表明，这种口服药物降低LDL-C的效果与PCSK9注射剂相当，后者可将LDL-C降低高达70%。
德克萨斯大学西南医学中心心脏病学副教授、研究主要作者Ann Marie Navar医学博士在2025年美国心脏协会(AHA)科学会议上报告了这些发现。她说："这种口服药物将成为我们目前降低LDL胆固醇治疗方法的又一有力补充。尽管有现有疗法，许多患者仍难以达到指南推荐的胆固醇目标水平。"
PCSK9注射剂的潜在口服替代方案？
PCSK9抑制剂包括alirocumab或evolocumab等单克隆抗体，以及inclisiran等小干扰RNA(siRNA)疗法。尽管这些药物已改变了对他汀类药物和依折麦布治疗后仍未达到LDL-C目标患者的血脂管理，但其皮下注射给药方式和高成本限制了实际应用。
Enlicitide是一种小分子大环肽，可阻止PCSK9与LDL受体结合，使更多受体能够从循环中清除LDL-C。由于它每日口服一次，这种机制可能消除了与注射型生物制剂相关的障碍。截至发表时，默克公司尚未向FDA提交enlicitide的批准申请，该药物也尚未确定处方药用户费用法案(PDUFA)日期。
相当的LDL-C降低效果
这项双盲、安慰剂对照研究在14个国家的168个中心招募了2912名成人。研究队列主要为白人(54%)和亚洲人(26%)，平均年龄63岁，39%的参与者为女性。
参与者要么曾有过心肌梗死或中风病史，要么处于首次心血管事件的中高风险。几乎所有参与者(97%)都有他汀类药物治疗史，且所有人的LDL-C水平尽管至少接受了中等或高强度他汀治疗，但仍高于推荐阈值；26%的参与者同时服用依折麦布。参与者以2:1的比例被随机分配接受每日一次20 mg enlicitide(n=1935)或安慰剂(n=969)治疗，持续52周。
24周后，接受enlicitide治疗的患者LDL-C降低幅度比安慰剂组高出55.8%(P<0.001)。在排除生物学上不合理LDL值的重新分析中，24周时降低幅度增至59.7%，52周时为52.4%。Navar在AHA 2025会议上展示的一张图表显示，治疗后从基线到第4周，平均LDL-C明显下降，且降低效果似乎持续稳定。
Enlicitide还显著降低了其他致动脉粥样硬化脂质：
- 非高密度脂蛋白胆固醇降低53%
- 载脂蛋白B降低50%
- 脂蛋白(a)降低28%
近70%的参与者同时实现了LDL-C降低至少50%且LDL-C低于70 mg/dL，超过三分之二的参与者达到了低于55 mg/dL的水平。Navar表示："结果甚至在数值上比siRNA药物inclisiran所显示的效果更好。"
Enlicitide的安全性和耐受性
Enlicitide的安全性与安慰剂相当，不良事件(AEs)发生率分别为64%和62%，严重不良事件发生率分别为10%和12%。每组约三分之一的患者经历了中度至重度不良事件，但总共只有100名患者因这些不良事件停止治疗。两组死亡率均为0.7%，且未出现新的安全信号。
她说："CORALreef结局试验仍在进行中，将确定enlicitide实现的较低LDL水平是否以及在多大程度上能够预防主要心血管事件。"
参考文献
- Navar A. 口服PCSK9抑制剂enlicitide在降低ASCVD患者或高风险成人LDL胆固醇方面的有效性和安全性：3期CORALreef脂质试验。在2025年美国心脏协会科学会议；2025年11月8日；路易斯安那州新奥尔良发表。
- 实验性每日药片降低"坏"胆固醇的效果与注射剂相当。新闻稿。美国心脏协会。2025年11月8日。
- PCSK9抑制剂。克利夫兰诊所。2022年2月17日更新。
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