摘要
背景
Elecoglipron（AZD5004）是一种口服小分子胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，每日一次给药，无需食物或液体限制，正在开发用于肥胖或超重且2型糖尿病患者的体重管理。我们评估了Elecoglipron与安慰剂在肥胖或超重且至少有一种与体重相关疾病但无2型糖尿病的参与者中的疗效、安全性和耐受性。
方法
在这项双盲、随机、对照、2期剂量范围研究中，总治疗持续时间为36周，成人参与者从澳大利亚、加拿大、德国、日本、台湾、英国和美国的医学研究中心和医院招募。参与者年龄≥18岁，BMI≥30 kg/m²（肥胖）或BMI≥27 kg/m²（超重）且至少有一种与体重相关的疾病，无2型糖尿病。符合条件的参与者按2:3:3:3:3:5的比例随机分配接受5mg、15mg、50mg、75mg（每周滴定）或75mg（每2周滴定）的Elecoglipron或匹配的安慰剂。Elecoglipron以口服每日一次片剂形式给药，无需滴定（5mg和15mg）以及三种不同的剂量滴定方案。50mg的日剂量使用每4周一次的剂量递增方案进行评估，而75mg则使用每周或每2周的剂量递增方案进行评估。参与者、治疗医生和赞助商对治疗分配保持盲法。主要终点是第26周时体重相对于基线的百分比变化以及达到至少5%体重减轻的患者比例。在所有接受至少一次研究治疗的参与者中评估安全性和耐受性。该试验在ClinicalTrials.gov（NCT06579092）注册，现已完成。
结果
从2024年10月8日到2025年2月18日，472人被筛选可能纳入研究，162人不符合纳入标准，310名参与者被随机分配到不同的Elecoglipron组或安慰剂组。288名参与者（93%）完成了研究，231名（75%）完成了指定治疗。参与者平均年龄48.4岁（SD 13.7），225名（73%）为女性，85名（27%）为男性，平均体重106.9 kg（SD 24.1），平均BMI为38.2 kg/m²（SD 7.2）。第26周时，与安慰剂（-0.6%）相比，Elecoglipron各剂量组的估计平均体重变化范围为-2.6%（5mg）至-10.5%（75mg，每周滴定步骤）。第26周时，Elecoglipron组中达到至少5%体重减轻的估计比例为40.4-88.8%，而安慰剂组为15.6%。Elecoglipron各剂量组报告不良事件的参与者比例为84%（32人中的27人）至98%（49人中的48人），而安慰剂组为84%（81人中的68人），最常见的不良事件是恶心、便秘、腹泻、头痛和呕吐。
解释
在本2期剂量范围研究中，每日口服Elecoglipron表现出具有临床意义的体重减轻，且安全性和耐受性与GLP-1受体激动剂类别一致，支持在肥胖或超重人群中进行3期研究。
资金
阿斯利康。
研究背景
体重减轻可以显著降低超重或肥胖相关疾病（如高血压和心肌代谢疾病）的风险。近年来，GLP-1受体激动剂作为生活方式改变的辅助手段，已被证明对体重和心血管风险降低有益。第一代GLP-1受体激动剂被配制成注射肽类，在某些用户中，由于给药途径的限制，可能导致依从性较低。此外，冷链供应和冷藏储存的要求可能会限制获取。
口服小分子GLP-1受体激动剂的制剂有可能提供与注射剂相似的临床益处，并进一步改善接受度、依从性和实际处理方面。第一个获批的口服GLP-1受体激动剂制剂semaglutide也是肽类，限制了口服生物利用度。建议在服用口服semaglutide前禁食8小时，之后再等待30分钟才能进食或饮水。目前，几种口服、非肽类小分子GLP-1受体激动剂正处于临床开发的不同阶段，可能进一步提高便利性，从而提高依从性。值得注意的是，这些小分子还为固定剂量组合提供了可能性，例如与SGLT2抑制剂组合，以增强肥胖或超重患者的疗效和心肾保护。
Elecoglipron（AZD5004/ECC5004）是一种口服小分子GLP-1受体激动剂，正在开发用于肥胖或超重患者的体重管理，以及2型糖尿病患者的血糖控制。Elecoglipron在1期首次人体研究中已显示出令人鼓舞的安全性、耐受性和药代动力学特征，与每日一次给药兼容。2期VISTA试验旨在评估Elecoglipron在肥胖或超重且至少有一种与体重相关疾病的成人中的疗效、安全性和耐受性。
研究方法
研究设计
VISTA是一项全球性、随机、平行组、双盲、安慰剂对照、多中心2期研究，评估了Elecoglipron与安慰剂在肥胖或超重且至少有一种与体重相关疾病的成人中的疗效、安全性和耐受性。该试验在七个国家进行：澳大利亚、加拿大、德国、日本、台湾、英国和美国。在多个研究中心开展，包括医院、专科门诊研究诊所和初级医疗站点。
参与者
18岁及以上的成年人如果符合以下条件则有资格参与：肥胖（BMI≥30 kg/m²）或超重（BMI≥27 kg/m²）且至少有一种治疗或未治疗的与体重相关的疾病（高血压、血脂异常或高脂血症、心血管疾病或阻塞性睡眠呼吸暂停）。筛选前3个月内体重稳定（±5%的体重变化）也是必需的。
排除标准包括：由内分泌疾病（如库欣综合征）或单基因或综合征性肥胖（如普拉德-威利综合征）引起的肥胖；筛选前3个月内使用过处方或非处方减肥药物；既往或计划（在研究期间）进行减肥手术或安装减肥器械（如胃球囊或十二指肠屏障）。其他关键排除标准包括1型或2型糖尿病病史、筛选时糖化血红蛋白A₁c≥6.5%（48 mmol/mol），或筛选前3个月内使用过糖尿病药物。
随机化和盲法
研究站点工作人员和试验中的研究者招募符合条件的参与者。所有参与者使用中央交互式应答技术进行中央随机化，符合完全纳入和排除标准的参与者按2:3:3:3:3:5的比例随机分配接受5mg（无滴定）、15mg（无滴定）、50mg（每4周滴定）、75mg（每周滴定）或75mg（每2周滴定）的Elecoglipron，或匹配的安慰剂。参与者、研究者和赞助商人员对Elecoglipron和安慰剂分配保持盲法。所有剂量的试验治疗均为口服每日一次。Elecoglipron和匹配的安慰剂片剂在每个剂量水平上外观相同。
研究过程
总体研究持续时间最长为42周，包括最长4周的筛选期和最长36周的治疗期。治疗的前4周，访视频率为每周一次，然后大约每2周一次，直到最后两次治疗中访视，间隔4周。最后一次随访安排在最后一次治疗后约14天。
Elecoglipron在5mg至75mg的剂量范围内进行测试，以两种口服每日一次片剂方案（5mg或15mg，无滴定）和三种不同剂量滴定方案进行自我给药，在50mg日剂量中使用每4周一次的剂量递增方案，75mg日剂量中使用每周或每2周的剂量递增方案。所有参与者都接受了建议和支持，以发展或继续支持体重减轻和健康生活方式的饮食和身体活动行为。研究方案建议的饮食建议旨在每日热量缺口500-750千卡。在所有访视中评估体重、生命体征（脉率、收缩压和舒张压）、12导联心电图、血液和尿液样本、不良事件、伴随药物、哥伦比亚自杀严重程度评定量表和患者健康问卷-9（PHQ-9；仅在美国）。
研究结果
主要终点是第26周时体重相对于基线的百分比变化以及第26周时达到至少5%体重减轻的患者比例。
次要终点包括第36周时体重相对于基线的百分比变化、第36周时达到至少5%体重减轻、第26周和36周时体重相对于基线的绝对变化，以及第26周和36周时达到至少10%和15%体重减轻。
评估了安全性和耐受性，包括不良事件、严重不良事件、导致死亡的严重不良事件、导致治疗中断或剂量减少的不良事件以及研究者评估可能与Elecoglipron相关的不良事件的发生情况和首次发生时间。还评估了关键生命体征、心电图和集中评估的实验室参数。
研究结果
从2024年10月8日到2025年2月18日，472人被筛选可能纳入研究，162人不符合纳入标准，310名参与者被随机分配到干预组，符合计划的分配比例。Elecoglipron剂量组和安慰剂组的完成率相当。总体而言，288名参与者（93%）完成了研究，231名（75%）完成了指定治疗。总共79名参与者停止了研究治疗，Elecoglipron组中24%（229人中的56人），安慰剂组中28%（81人中的23人）。研究者报告的主要停药原因是：11人（4%）由于不良事件，39人（13%）由于参与者决定。
参与者基线人口统计学和临床特征总结见表1。平均年龄48.4岁（SD 13.7），大多数参与者为女性（310人中的225人，73%；85人，27%为男性）和白人（310人中的223人，72%）。平均体重106.9 kg（SD 24.1），平均BMI为38.2 kg/m²（SD 7.2）。
Elecoglipron治疗在研究参与者中诱导了剂量依赖性的体重减轻。第26周时，与安慰剂相比（-0.6%），Elecoglipron各剂量组的估计平均体重变化为：5mg剂量组-2.6%，15mg剂量组-5.6%，50mg剂量组-8.1%，75mg剂量组（每周滴定）-10.5%，75mg剂量组（每2周滴定）-10.0%。安慰剂校正的体重相对于基线的百分比变化在各剂量组中从-2.1%到-9.9%不等。与安慰剂（15.6%）相比，Elecoglipron组中达到至少5%体重减轻的参与者估计比例更高（40.4-88.8%）。
体重减轻持续进展至第36周。第36周时，与安慰剂（-0.3%）相比，Elecoglipron各剂量组的估计平均体重变化为：5mg剂量组-2.7%，15mg剂量组-6.5%，50mg剂量组-9.2%，75mg剂量组（每周滴定）-11.8%，75mg剂量组（每2周滴定）-11.1%。第36周时，安慰剂校正的体重相对于基线的百分比变化在各剂量组中从-2.4%到-11.5%不等。第36周时，Elecoglipron治疗的绝对体重变化从-3.5 kg到-13.2 kg不等。第36周时，Elecoglipron各剂量组中达到至少10%体重减轻的估计比例从8.8%到62.5%，而安慰剂组为4.5%；达到至少15%体重减轻的估计比例从4.9%到39.8%，而安慰剂组为2.7%。
总体而言，Elecoglipron各剂量组报告不良事件的参与者比例为84%（32人中的27人）至98%（49人中的48人），而安慰剂组为84%（81人中的68人）。恶心、便秘、腹泻、头痛和呕吐是Elecoglipron最常见的不良事件，发生频率高于安慰剂。在Elecoglipron剂量组中，恶心发生率为9%（32人中的3人）至56%（50人中的28人），而安慰剂组为20%（81人中的16人）；呕吐发生率为6%（32人中的2人）至29%（49人中的14人），而安慰剂组为5%（81人中的4人）。最高恶心和呕吐发生率分别在50mg和75mg（每2周滴定组）中观察到。大多数胃肠道事件为轻度至中度，在剂量滴定期间出现，并且是短暂的，大多在不永久中断研究干预的情况下解决。在随时间分析中，便秘和恶心的患病率随时间下降，而腹泻和呕吐以低频率发生并在不同剂量水平上保持相对稳定。总体而言，在各剂量组达到目标剂量浓度后，总体时间负担有所降低。
讨论
在本2期剂量范围试验中，Elecoglipron（一种口服小分子GLP-1受体激动剂）在无2型糖尿病的肥胖或超重成人中产生了剂量依赖性的、具有临床意义的、渐进性的体重减轻，在最高剂量时观察到最大疗效。75mg剂量（每周滴定）在26周时的平均体重减轻为10.5%，在36周时进一步增加到11.8%，证实第26周时未达到体重减轻平台期，并为传统6个月2期评估之外的持久性提供了见解。安全性和耐受性结果与GLP-1受体激动剂类别一致，没有意外的安全信号。研究人群（平均年龄48岁，基线BMI 38.2 kg/m²，73%为女性）代表了当代体重管理药物治疗试验，支持对可能有资格接受GLP-1受体激动剂体重管理治疗的真实世界临床人群的可推广性。
本研究的一个关键特征是Elecoglipron的广泛剂量范围（5mg至75mg）和在较高剂量下纳入不同的滴定方法。5mg和15mg剂量的Elecoglipron无需滴定给药，而75mg剂量则通过每周或每2周递增引入，分别在约7周或12周内达到最大剂量。相比之下，50mg方案采用了较慢的递增方法，每4周剂量递增一次，导致最大剂量达到时间约为16周。
给药方案提供了关于暴露、耐受性和临床结果之间关系的见解。在50-75mg组中，尽管达到目标剂量较慢，但仍能达到显著的体重减轻，这表明临床意义的疗效不需要立即暴露于最大剂量，较慢的滴定策略可能代表在后期开发中平衡疗效与耐受性的一种方法。
本研究中观察到的Elecoglipron体重减轻幅度似乎总体上与其他口服小分子GLP-1受体激动剂的数据一致。在本试验中，高剂量Elecoglipron治疗的参与者中高达85%在36周时达到至少5%的体重减轻，63%达到至少10%的体重减轻。这些结果表明，相当大比例的肥胖或超重人群可以通过Elecoglipron达到具有临床意义的体重减轻目标。Elecoglipron观察到的体重减轻与报道的其他口服小分子GLP-1受体激动剂相当，尽管低于注射性肠促胰岛素疗法所见。然而，本试验中报道的体重减轻预计会转化为心肌代谢风险特征的有意义改善，包括心血管和肾脏风险因素，从而为高风险人群提供重要的健康益处。
在本2期剂量范围研究中，Elecoglipron的安全性与该阶段开发中的GLP-1受体激动剂类别一致，胃肠道不良事件是最常报告的。后续3期试验对于更全面地定义不同GLP-1受体激动剂模式之间的比较耐受性和可用性非常重要。
值得注意的是，在Elecoglipron的15mg至75mg剂量组中，约45-56%的参与者报告了恶心，这些剂量水平之间没有明显差异。这种较高剂量下恶心率的平稳可能反映了GLP-1介导的恶心通路的早期饱和，或滴定策略在减轻症状升级方面的作用。呕吐发生率较低，但表现出更清晰的剂量关系，在15mg时为12%，在高剂量组中为26-28%。尽管如此，没有严重不良事件归因于恶心、呕吐、腹泻或便秘等胃肠道症状，因胃肠道症状而中断的情况很少（50mg组4%，15mg和75mg组2%）。总体而言，这些发现表明，虽然胃肠道不良事件仍然是基于GLP-1疗法的特征，但它们可能通过适当的起始剂量、滴定持续时间和支持性护理进行管理，并且可能不会妨碍维持临床意义的体重减轻所需的剂量水平。
在所有治疗组中，丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和碱性磷酸酶均有降低。这些发现与来自其他GLP-1受体激动剂项目的证据一致，表明肝脂肪变性标志物和肝生物化学有所改善，可能反映了体重减轻对代谢功能障碍相关脂肪肝疾病的改善。在Elecoglipron的高剂量组中，少数参与者观察到血清胆红素浓度升高的无症状事件，无肝酶升高。肝摄取转运蛋白OATP1B1/3和酶UGT1A1参与胆红素的处置。基于体外数据，预测Elecoglipron在较高暴露下会抑制OATP1B转运蛋白和UGT1A1。因此，观察到胆红素浓度升高，但与肝损伤无明显关联。
除了体重减轻外，还观察到血压和C反应蛋白等心肌代谢风险因素的改善，这与GLP-1受体激动和体重减轻的既定效果一致。虽然2期试验通常不足以评估明确的探索性心肌代谢结果，但这些发现支持这样一种期望，即这种程度的体重减轻，特别是结合潜在的GLP-1体重减轻独立的心血管多效性作用，可能转化为心血管风险的更广泛降低。这些改善与在其他GLP-1受体激动剂项目中观察到的改善一致，并为进一步推进到3期评估提供了额外支持。
应当承认几个潜在的局限性。作为2期试验，该研究未设计用于评估长期持久性、罕见不良事件或结果事件。研究规模也限制了充分评估广泛BMI范围内（包括超重人群）体重减轻效果的可能性。此外，在具有结构化滴定和监测的临床试验环境中，常规实践中的耐受性可能与之不同。虽然与体重管理试验入组模式一致，但女性比例高可能限制对男性的可推广性，男性往往实现的体重减轻较少。
总之，在本2期研究中，每日口服Elecoglipron显示出具有临床意义的体重减轻，且安全性和耐受性与GLP-1受体激动剂类别一致。3期体重管理临床开发项目（EMBOLD，欧盟临床试验编号2025-524688-19）将进一步帮助阐明Elecoglipron在超重或肥胖参与者中的疗效和安全性。
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