大脑中的某些细胞创造了一个滋养环境，增强了周围细胞的健康和韧性，而其他细胞则促进压力和损伤。斯坦福大学的Knight脑韧性倡议的研究人员利用空间转录组学和人工智能，发现了这些相互作用在整个生命周期中的表现——表明局部细胞相互作用可能显著影响大脑的衰老和韧性。
这项新研究发表在《自然》杂志上，题为“空间转录组时钟揭示大脑衰老中的细胞邻近效应”。
“令我们兴奋的是，我们发现一些细胞对邻近细胞有促衰老作用，而另一些细胞则似乎对其邻居有恢复活力的作用，”斯坦福大学遗传学系Michele和Timothy Barakett捐赠教授、该研究的共同资深研究员安妮·布雷内特（Anne Brunet）说。
具体来说，布雷内特表示，“我们惊讶地发现，我们长期以来一直研究的神经干细胞对其周围的细胞具有恢复活力的作用。未来，我们希望了解神经干细胞在为大脑提供有益环境方面的作用。”
布雷内特与斯坦福大学生物医学数据科学副教授詹姆斯·佐（James Zou）博士合作进行了这项研究，主要由研究生埃里克·孙（Eric Sun）牵头。
布雷内特的实验室是大脑衰老和神经干细胞生物学领域的领导者，提供了生物学专业知识和实验框架。佐的团队带来了分析数据的人工智能技术，而孙则凭借其物理学和定量分析背景，成为这两个世界之间的桥梁。
这些发现开辟了新的研究途径，可能提出新的策略来对抗神经退行性疾病和认知衰退。它们还可能帮助科学家理解阿尔茨海默病等疾病如何改变细胞间的相互作用并推动大脑衰老。
研究团队着手解决一个基本问题：细胞在其原生环境中如何在衰老过程中相互影响？以前的研究集中在孤立的单个细胞上，忽视了其“社区”——周围细胞的关键背景。通过保留和分析这些空间关系，研究团队旨在揭示不同细胞类型之间的相互作用是否驱动或缓解大脑衰老。
他们的调查揭示了一个引人注目的发现：在研究人员确定的18种不同细胞类型中，两种罕见的细胞类型对附近细胞产生了强大但相反的影响。T细胞是一种侵入衰老大脑的免疫细胞，对邻近细胞有明显的促炎和促衰老作用，这可能是由干扰素-γ（一种驱动炎症的信号分子）引起的。另一方面，他们发现，尽管神经干细胞很少见，但它们表现出强大的恢复活力效果，甚至对神经谱系以外的附近细胞也是如此。在大脑发育过程中，神经干细胞成熟为主要的大脑细胞类型；在成人中，它们还可以生成新的神经元，并对神经系统进行维护和修复。除了其已知的生成健康新神经元的能力外，新研究表明NSCs可能有助于为大脑细胞创造支持性环境。
这些发现很重要，佐说，“因为它们突显了细胞相互作用——而不仅仅是单个细胞的内在特性——如何塑造衰老过程。”
为了绘制大脑的“社区”，研究人员创建了一张小鼠大脑的空间单细胞转录组图谱，捕捉了230万个细胞在20个生命阶段的基因表达数据，相当于人类年龄20至95岁。
图谱为第一个计算工具——空间衰老时钟奠定了基础。这些时钟是机器学习模型，旨在根据细胞的基因表达预测其生物学年龄。
“我们第一次可以使用衰老时钟作为一种工具来发现新的生物学机制，”孙说，而不仅仅是用它们来估计生物学年龄。
第二个工具是使用图神经网络构建的，提供了一种强大的方式来模拟这些细胞间相互作用。通过创建一种虚拟大脑，研究人员可以模拟特定细胞类型被添加、移除或改变时会发生什么。这使他们能够探索在活体大脑中几乎不可能测试的潜在干预措施。
“这种计算工具使我们能够模拟在大脑中扰动个别细胞时会发生什么，这是我们无法大规模实验测试的，”佐说。
为了确保更广泛的科学界能够基于他们的发现进行进一步研究，孙将其工具和代码公开发布，为研究各种组织和生物体的细胞相互作用提供了宝贵的资源。
这项研究提供了关于衰老驱动因素以及可能帮助恢复衰老大脑韧性和活力的恢复活力因素的见解。“不同的细胞对恢复活力干预的反应不同，”布雷内特解释说。“大脑衰老异常复杂，因此未来的疗法不仅需要针对组织，还需要针对这些组织内的特定细胞类型。”
通过展示空间背景和邻近性如何影响细胞衰老，这项研究建立在关于免疫细胞和衰老细胞在衰老过程中作用的长期理论基础上。展望未来，研究团队希望从观察转向因果关系。“如果我们阻止T细胞释放其促衰老因子或增强神经干细胞的效果，这将如何随着时间改变组织？”布雷内特问道。
虽然这项研究集中在小鼠身上，但研究团队也希望将其方法扩展到人类组织。“我们正在努力使这些工具广泛适用于其他组织和生物过程，”孙补充道。
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