一种与ALS和痴呆相关的蛋白可能通过破坏细胞的DNA修复系统来驱动癌症突变。图片来源：AI/ScienceDaily.com
休斯顿卫理公会医院的研究人员发现，一种与痴呆和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病相关的蛋白，也帮助控制一个关键的DNA修复过程。这个被称为DNA错配修复的修复系统，可以纠正细胞复制遗传物质时出现的错误。这一发现表明，该蛋白可能同时影响脑部疾病和癌症，可能重塑科学家对这些主要健康状况的思考方式。
这项发表在《核酸研究》上的研究表明，TDP43蛋白调控着负责修复DNA错误的基因。当该蛋白水平降得太低或升得太高时，这些修复基因就会变得过度活跃。这种增强的修复活动非但不能保护细胞，反而可能损害神经元并使基因组不稳定，从而可能增加癌症风险。
TDP43在DNA错配修复中发挥关键作用
“DNA修复是生物学中最基本的过程之一，”首席研究员、休斯顿卫理公会研究所神经再生中心神经外科教授Muralidhar L. Hegde博士说。“我们发现TDP43不仅是另一种参与剪接的RNA结合蛋白，而且是错配修复机制的关键调节因子。这对于像ALS和额颞叶痴呆（FTD）这类该蛋白出现异常的疾病具有重大意义。”
研究人员还发现了将该蛋白与癌症联系起来的证据。通过分析大型癌症数据库，研究团队发现，TDP43含量较高与肿瘤中突变数量较多相关。
蛋白连接神经退行性疾病和癌症
“这告诉我们，这种蛋白的生物学作用比单纯的ALS或FTD更为广泛，”Hegde说。“在癌症中，这种蛋白似乎上调并与增加的突变负荷相关。这使其处于我们这个时代最重要的两类疾病——神经退行性疾病和癌症——的交汇点。”
科学家表示，这些发现也可能指向新的治疗方法。在实验室模型中，减少由异常TDP43引起的过度DNA修复活动有助于部分逆转细胞损伤。Hegde说，控制DNA错配修复可能提供一种治疗策略。
该研究的其他合作者包括来自休斯顿卫理公会的Vincent Provasek、Suganya Rangaswamy、Manohar Kodavati、Joy Mitra、Vikas Malojirao、Velmarini Vasquez、Gavin Britz和Sankar Mitra；来自MD安德森癌症中心的Albino Bacolla和John Tainer；来自马萨诸塞大学的Issa Yusuf和Zuoshang Xu；来自德克萨斯大学西南医学中心的Guo-Min Li；以及来自宾汉姆顿大学的Ralph Garruto。
该研究主要由国家神经疾病和中风研究所（NINDS）和国家老龄化研究所（美国国立卫生研究院的一部分）、谢尔曼基金会帕金森病研究挑战基金以及休斯顿卫理公会研究所的内部资金支持。
故事来源： 材料由休斯顿卫理公会提供。注意：内容可能因风格和长度被编辑。
期刊参考： Vincent E Provasek, Albino Bacolla, Suganya Rangaswamy, Manohar Kodavati, Joy Mitra, Issa O Yusuf, Vikas H Malojirao, Velmarini Vasquez, Gavin W Britz, Guo-Min Li, Zuoshang Xu, Sankar Mitra, Ralph M Garruto, John A Tainer, Muralidhar L Hegde. RNA/DNA结合蛋白TDP43调控DNA错配修复基因及其对基因组稳定性的影响。《核酸研究》，2025年，第53卷第18期。DOI：10.1093/nar/gkaf920
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