研究人员发现了一个与罕见且严重的自身免疫性疾病相关的精确分子靶点，该疾病攻击大脑的NMDA受体。通过使用先进的成像技术和比较动物模型与患者来源的抗体，研究团队确定了受体中一个似乎对疾病进展至关重要的特定区域。一项新研究揭示了罕见自身免疫性疾病攻击的脑受体中的一个关键脆弱点。
研究人员在开发针对一种罕见但常具破坏性的自身免疫性疾病的新治疗方法上又迈进了一步，该疾病干扰大脑的通信方式。
该研究强调了疾病过程中的一个脆弱点，这一发现最终可用于设计更精确的治疗方法。当免疫系统错误地攻击NMDA受体（一种对学习、记忆和正常大脑信号传递至关重要的蛋白质）时，就会发展出这种疾病。通过确定这种攻击发生的位置，该研究还为未来可能开发出早期标记疾病的血液检测方法打开了可能性，此时当前的治疗方法可能更为有效。
这项研究由俄勒冈健康与科学大学（Oregon Health & Science University, OHSU）进行，并发表在《科学进展》（Science Advances）期刊上。
这种疾病通过畅销回忆录和2016年电影《脑部着火》获得了公众关注，但仍然很罕见。每年，估计每百万人中有1人受到影响，最常见于20-30岁的年轻人。尽管罕见，但这种疾病可能迅速进展并导致危及生命的神经症状。
在患有此病的人群中，免疫系统会产生抗NMDA受体自身抗体，这些抗体附着在大脑中的NMDA受体上并破坏其功能。这种免疫驱动的损伤可能导致行为和认知的显著变化、严重记忆丧失、癫痫发作，甚至在某些情况下导致死亡。
确定分子靶点
在这项新研究中，科学家们专注于确定这些有害抗体的确切结合位置。他们发现了NMDA受体亚基上的特定区域，这些区域似乎对疾病过程至关重要。研究人员建议，阻断这些区域可能有助于阻止甚至逆转症状的进展。
论文第一作者、OHSU Vollum研究所的博士后研究员Junhoe Kim博士分析了一组完整的抗NMDA受体自身抗体，这些抗体取自OHSU研究人员先前开发的小鼠模型，该模型能够紧密模拟人类疾病。随后，他将这些结果与从患者体内分离的自身抗体的高分辨率图像进行了比较。
分析显示了显著的重叠。在小鼠模型中确定的抗体结合位点位于NMDA受体的同一区域，与在患者中发现的位置相同，这加强了该模型准确反映人类疾病状况的证据，并表明所确定的位点是未来治疗的有希望的靶点。
OHSU神经科学家Eric Gouaux（左）和Junhoe Kim正在审阅一幅从冷冻电子显微镜图像绘制的NMDA受体详细图示，该图示揭示了受体上可能是治疗一种致残性脑炎的有希望靶点的区域。高级作者、Vollum研究所高级科学家、霍华德·休斯医学研究所研究员Eric Gouaux博士说："我们有非常确凿的证据，因为Junhoe确定的自身抗体结合位点与来自人类的位点重叠。我们现在将这个区域作为字面意义上的热点，它支撑着疾病至少一个组成部分的相互作用。"
Kim表示，研究人员大致知道在哪里寻找。
"从之前的研究中，人们知道抗体可能结合的位置，"他说。"但我们从患病小鼠模型中收集了完整的原生自身免疫抗体组合，并阐明了它们具体结合在受体上的位置。"
先进成像技术揭示关键细节
他们利用位于OHSU南滨校区的太平洋西北冷冻电镜中心（Pacific Northwest Cryo-EM Center）的近原子级成像技术做出了这一发现，该中心是美国三个国家级先进成像技术中心之一。该中心由OHSU和太平洋西北国家实验室联合运营，并由美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）资助。
"几乎所有的抗体都结合到受体的一个单一结构域上，而这恰好是受体中最容易靶向的部分，"Gouaux说。"这实际上是一个非常令人兴奋的结果。"
论文合著者、Vollum研究所神经学家兼高级科学家Gary Westbrook医学博士表示，这一发现可能为制药公司开发能够特异性靶向导致疾病结合位点的治疗药物铺平道路。他表示，目前涉及免疫抑制的治疗方法并不总是有效，患者可能会复发。
"确实需要更特异性的方法，"他说。
参考文献：Junhoe Kim、Farzad Jalali-Yazdi、Brian E. Jones、Gary L. Westbrook和Eric Gouaux撰写的《抗NMDAR脑炎主动免疫模型中抗自身抗体结合NMDA受体的冷冻电镜研究揭示抗原热点》，2026年1月14日发表于《科学进展》。DOI: 10.1126/sciadv.aeb4249
本研究得到了韩国国家研究基金会（award RS202400334731）、美国国立卫生研究院下属的国家心理健康研究所（award F32MH115595）和国家神经疾病与中风研究所（awards R01NS117371和R01NS038631）、霍华德·休斯医学研究所以及Jennifer和Bernard LaCroute的资助。本内容完全由作者负责，不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。
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