功能失调的"僵尸"免疫细胞的积累可能是衰老和脂肪肝疾病的主要驱动因素。在小鼠中清除这些细胞逆转了肝脏损伤——即使不改变不健康的饮食。
加州大学洛杉矶分校(UCLA)的科学家发现了一组有害的免疫细胞，这些细胞在衰老组织和脂肪肝患者的肝脏中悄然积累。当在小鼠中清除这些细胞时，炎症显著下降，肝脏损伤得到逆转，即使动物继续食用不健康的饮食。
这项发表在《自然·衰老》(Nature Aging)上的研究聚焦于细胞衰老现象，这是一种由压力触发的过程，细胞停止分裂但不会死亡。这些持续存在的细胞，通常被称为"僵尸细胞"，在组织中保持活跃并释放持续的炎症信号，可能损害周围细胞。
"衰老细胞相对稀少，但你可以将它们想象成405号高速公路上抛锚的车辆，"该研究资深作者、加州大学洛杉矶分校伊莱和埃迪丝·布罗德再生医学和干细胞研究中心成员安东尼·科瓦鲁比亚斯(Anthony Covarrubias)说，"一辆停滞的汽车就能造成数英里的交通堵塞。想象一下五辆或十辆汽车缓慢累积会怎样。这些细胞对组织的影响就是如此：即使数量很少也会造成巨大破坏。"
破解巨噬细胞之谜
多年来，研究人员一直质疑巨噬细胞（在体内巡逻并清理碎片的免疫细胞）是否真的会变得衰老。许多人认为它们不会。造成这种困惑的一个原因是，健康的巨噬细胞已经表现出一些与衰老细胞相同的分子特征，这使得区分正常状态和功能障碍状态变得困难。
UCLA团队通过识别明确的分子特征解决了这个问题。他们发现，两种蛋白质p21和TREM2的组合可以可靠地标记真正衰老且不再正常运作的巨噬细胞，同时这些细胞仍在驱动周围组织的炎症。
使用这种标记物，研究人员观察到随着年龄增长的显著变化。在年轻小鼠中，只有约5%的肝脏巨噬细胞处于衰老状态。在老年小鼠中，这一比例上升到60-80%，与随年龄增长观察到的慢性肝脏炎症增加密切相关。
胆固醇是关键触发因素
年龄增长并非导致这种积累的唯一因素。研究人员发现，过量胆固醇也能将巨噬细胞推入衰老状态。当健康的巨噬细胞在实验室中暴露于高水平的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇时，它们停止分裂，开始释放炎症蛋白，并表现出相同的p21-TREM2特征。
"从生理学角度看，巨噬细胞能够处理胆固醇代谢，"该新研究的第一作者、科瓦鲁比亚斯实验室的研究生伊万·萨拉迪-佩雷斯(Ivan Salladay-Perez)说，"但在慢性状态下，这具有病理学意义。当你观察由营养过剩和血液中过多胆固醇驱动的脂肪肝疾病时，这种过量胆固醇似乎是衰老巨噬细胞群的主要驱动因素。"
这引发了一个更广泛的可能性，即高脂肪高胆固醇的饮食可能会通过促进巨噬细胞衰老而加速生物衰老，不仅在肝脏中，也在大脑、心脏和脂肪组织等其他器官中。
清除衰老细胞逆转肝脏损伤
为了测试清除这些细胞是否能改善健康，研究团队使用ABT-263对小鼠进行治疗，这是一种旨在选择性消除衰老细胞的药物。效果非常显著。在喂食高脂高胆固醇饮食的小鼠中，肝脏大小从约占体重的7%降至健康的4-5%。体重也下降了约25%，从大约40克降至约30克。
经治疗的小鼠肝脏看起来更小、更健康，呈正常的红色，而未经治疗动物的肝脏则肿大且呈黄褐色。
结果表明，仅清除衰老巨噬细胞就能产生重大的代谢改善，即使不改变饮食。"这令我印象深刻，"萨拉迪-佩雷斯说，"消除衰老细胞不仅能减缓脂肪肝——实际上还能逆转它。"
人类肝脏疾病的证据
为了探索这些发现是否适用于人类，研究人员分析了来自人类肝脏活检的现有基因组数据集。他们发现，在患病肝脏中，相同的衰老巨噬细胞特征明显高于健康肝脏。这表明巨噬细胞衰老也可能导致人类慢性肝病。
这个问题在洛杉矶尤其紧迫，估计30-40%的居民受到脂肪肝疾病的影响，在拉丁裔社区中比例甚至更高。治疗选择仍然有限，早期检测工具仍然缺乏。
"这是一个即将形成的巨大公共卫生危机，"科瓦鲁比亚斯说，他同时也是微生物学、免疫学和分子遗传学助理教授，"我们看到脂肪肝疾病在越来越年轻的人群中出现。所以我们非常高兴能够深入了解其驱动因素，并确定我们可能能够靶向的细胞类型。"
迈向新治疗和更广泛的影响
尽管ABT-263在小鼠身上有效，但它对人类的大规模使用毒性太大。研究团队计划筛选更安全的化合物，这些化合物可以选择性地清除衰老巨噬细胞而不产生有害副作用。
他们还在研究类似的过程是否发生在其他与年龄相关的疾病中。例如，在大脑中，作为中枢神经系统巨噬细胞的小胶质细胞，可能会在遇到大量细胞碎片时变得衰老，如在阿尔茨海默病等疾病中。
衰老与疾病的共同机制
这些发现支持了老年科学假说，该假说提出，单一的潜在衰老过程可以驱动多种疾病。在这种情况下，衰老巨噬细胞的积累可能有助于从脂肪肝疾病到动脉粥样硬化、阿尔茨海默病和癌症等多种疾病。
"如果你真正理解驱动衰老炎症的基本机制，你就可以针对这些相同机制来治疗不仅是脂肪肝疾病，还有动脉粥样硬化、阿尔茨海默病和癌症，"萨拉迪-佩雷斯说，"这一切都归结于理解这些细胞最初是如何产生的。"
该研究得到了美国国立卫生研究院、格伦医学研究基金会、美国衰老研究联合会和UCLA-UCSD糖尿病研究中心的支持。
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