700万个细胞的衰老图谱揭示了细胞在不同器官间的年龄相关变化是同步的，这表明存在可被药物靶向的共同分子信号。
随着我们每年变老，我们更容易患上癌症、心脏病和痴呆等慢性疾病。长期以来，科学家们一直专注于逐一对抗这些疾病。然而，最近许多人开始思考是否能够减缓衰老过程本身。但要防止身体出现与年龄相关的改变，他们必须首先了解是什么触发了这些变化。
现在，在《科学》杂志发表的一项研究中，美国纽约洛克菲勒大学(Rockefeller University)的研究人员创建了迄今为止最全面的图谱，展示了衰老如何影响21种哺乳动物组织中的数千种细胞亚型。通过分析来自三个不同年龄段小鼠的近700万个单个细胞，研究团队确定了哪些细胞最容易受到衰老的影响以及导致其衰退的原因。
"我们的目标不仅是了解衰老过程中发生了什么变化，还要理解为什么会发生变化，"单细胞基因组学与群体动力学实验室负责人曹俊越(Junyue Cao)解释道。"通过绘制细胞和分子变化图谱，我们可以确定驱动衰老的因素。这为直接针对衰老过程本身的干预措施打开了大门。"
这项新研究最令人惊讶的发现之一是，许多与年龄相关的变化在不同器官间是同步的，且近半数的所有变化在男性和女性之间存在差异。
细胞衰老普查
为了实现绘制全身衰老图谱所需的规模，由研究生卢子玉(Ziyu Lu)领导的曹俊越团队优化了一种称为单细胞ATAC-seq的技术。该方法研究每个细胞中DNA的包装方式，以揭示哪些基因组区域是开放且可读的——这是细胞状态和功能的明显标志。研究人员将这项技术应用于32只小鼠的21种不同器官中的数百万个单个细胞，这些小鼠的年龄分别为1个月（年轻成年）、5个月（中年）和21个月（老年）。
"令人惊讶的是，整个图谱是由一名研究生完成的，"曹俊越补充道。"大多数大型图谱需要由数十个实验室组成的大规模合作联盟，但我们的方法比其他方法高效得多。"
曹俊越的实验室确定了1800多种细胞亚型——包括许多以前从未表征过的稀有亚型。然后，他们追踪了每种细胞的丰度如何从小鼠的年轻成年期经过中年期到老年期发生变化。
科学家长期以来一直认为，衰老主要改变细胞的工作方式，而不是每种类型的细胞数量。但新结果显示，约四分之一的细胞类型表现出随年龄显著的人口数量变化。一些肌肉和肾脏细胞类型随年龄增长急剧减少，而免疫细胞则显著扩增。
"这个系统比我们意识到的要动态得多，"曹俊越继续说道。"而且其中一些变化出人意料地早开始。到5个月大时，一些细胞群已经开始了衰退。这告诉我们，衰老不仅仅是在生命晚期发生的事情；它是持续发育过程的延续。"
他同样感到惊讶的是这些变化在远距离器官之间的协调性。相同的细胞状态在不同组织中同时出现和衰退。这表明存在某种信号，例如在血液中循环的因子，协调着整个身体的这些变化。
研究团队还发现了显著的性别差异。所有与衰老相关的约40%的变化在男性和女性之间存在显著差异。例如，女性在衰老过程中表现出更广泛的免疫激活。
"这可能解释了女性自身免疫疾病患病率较高的原因，"曹俊越推测道。
迈向抗衰老疗法
除了追踪哪些细胞随年龄改变其数量外，研究团队还绘制了这些细胞类型中DNA可读部分随时间变化的图谱。卢子玉和曹俊越研究的130万个基因组区域中，约30万个显示出显著的与衰老相关的改变。其中1000个改变在许多不同细胞类型中被观察到，再次指向驱动全身衰老的共享生物学程序。许多共享区域与免疫系统、炎症或干细胞维持相关。
"这挑战了衰老只是随机基因组退化的观点，"曹俊越评论道。"相反，我们看到特定的调控热点特别脆弱，如果我们想了解驱动衰老过程的因素，这些正是我们应该研究的区域。"
通过将他们的数据与先前的研究进行比较，曹俊越团队发现称为细胞因子的免疫信号分子可以触发许多在衰老中观察到的相同细胞变化。曹俊越假设，调节这些细胞因子的药物可能有助于减缓许多不同器官的协调衰老过程。
"这真正是一个起点，"曹俊越总结道。"我们已经确定了脆弱的细胞类型和分子热点。现在的问题是我们是否能够开发针对这些特定衰老过程的干预措施。我们的实验室已经在进行下一步工作。"
完整的图谱现已公开提供。
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