科学家已经发现了一种先前未知的过程的证据，这一过程可能解释了阿尔茨海默病和额颞叶痴呆(FTD)中脑细胞死亡的机制。这一以"核凋亡"(karyoptosis)为中心的发现，可能为研究人员指出减缓这些毁灭性疾病进展的新方法。
许多神经退行性疾病，包括肌萎缩侧索硬化症(ALS)、阿尔茨海默病和额颞叶痴呆(FTD)，都以神经元内有害蛋白质的积聚为特征。随着时间推移，这些神经细胞死亡，导致记忆丧失和其他症状。尽管科学家长期以来已知几种细胞死亡形式，包括凋亡(apoptosis)，但这些机制从未能完全解释在这些疾病中观察到的大量神经元损失。
现在，伦敦国王学院的研究人员与英国痴呆症研究所合作，并部分得到阿尔茨海默病研究英国组织的支持，已经确定"核凋亡"可能是连接有毒蛋白质积聚与脑细胞死亡的潜在缺失环节。
"核凋亡"指的是当有毒蛋白质在细胞内积聚时触发的一系列化学反应。随着这一过程的展开，含有遗传物质的细胞核会逐渐萎缩，最终破裂。
在阿尔茨海默病和FTD大脑中发现的证据
发表在《自然通讯》(Nature Communications)上的这一发现，基于对从28名患有FTD或晚期阿尔茨海默病的人身上收集的3,000个脑细胞的分析。研究人员使用计算算法，识别出组织内发生的不同形式的细胞死亡。
他们发现，在阿尔茨海默病患者的前额叶皮层细胞中，有35%显示出核凋亡的迹象，而健康老年人的细胞中这一比例仅为15%。
"这项研究是国王学院10年研究旅程的成果，从我们最初在一种相对罕见的疾病中识别出核凋亡，到发现它是影响数百万人的痴呆症的共同特征。"
痴呆症治疗的潜在新靶点
研究人员还发现了一个似乎控制核凋亡的关键分子通路。他们发现，迫使神经元内的蛋白质聚集在一起（这是许多神经退行性疾病的特征），可以触发这一破坏性过程。
根据研究，有毒蛋白质的积聚会使细胞核外膜不稳定，导致其收缩并最终解体。
随后，研究团队调查了被称为激酶的蛋白质，它们在这一通路中充当分子开关。在使用大鼠神经元的实验室实验中，阻断这些开关降低了与核凋亡相关的标志物。特别是，激酶p38 MAP激酶与蛋白质LaminB1之间的相互作用，成为减缓或阻止细胞核分解的有希望的靶点。
研究人员认为，这一通路最终可能导致减少痴呆症患者脑细胞损失的疗法。他们的下一个目标是开发方法，选择性地靶向人类体内p38 MAP激酶与LaminB1之间的相互作用。
"通过特异性靶向p38 MAP激酶与LaminB1之间的相互作用，我们可能会减缓细胞死亡的过程，为针对特定神经退行性疾病的更精准疗法争取时间，"伦敦国王学院精神病学、心理学和神经科学研究所的功能基因组学讲师Manolis Fanto博士说。
为未来疗法构建路线图
"大脑中细胞的死亡和损失导致了痴呆症患者经历的许多症状。我们的研究揭示了一系列可以协调脑细胞死亡的新化学事件。我们已经开始绘制核凋亡工作原理的路线图，我期待看到这可能在痴呆症研究界及更广泛领域带来的未来突破，"英国痴呆症研究所高级研究员、该论文的第一作者Rebecca Casterton博士说。
"几十年来，我们已经知道有毒蛋白质会在阿尔茨海默病和额颞叶痴呆中积聚，但它们如何导致脑细胞损失的确切机制一直不明确。"
"核凋亡的发现是寻找能够阻止或减缓细胞损失的治疗方法靶点的关键一步。它可以帮助扩大针对疾病根本原因的治疗窗口，使我们更接近治愈痴呆症。这就是为什么阿尔茨海默病研究英国组织资助和支持这项研究，"阿尔茨海默病研究英国组织高级研究经理Sara Rodrigues博士说。
这项研究《核凋亡介导蛋白毒性应激下的细胞死亡和神经退行性变》发表在《自然通讯》上。
这项研究主要由阿尔茨海默病研究英国组织和生物技术与生物科学研究理事会国际合作项目资助。额外支持来自英国医学研究理事会和英国痴呆症研究所提供的学生奖学金。
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