西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)的科学家已成功逆转小鼠中形成血液的干细胞的衰老过程，方法是修复被称为溶酶体(lysosomes)的结构缺陷。发表在《细胞干细胞》(Cell Stem Cell)杂志上的研究结果表明，溶酶体功能障碍和过度活跃是干细胞衰老的主要原因，并表明恢复适当的溶酶体活性可以使老化的干细胞恢复活力，提高其再生血液和免疫细胞的能力。
溶酶体作为细胞内部的回收中心发挥作用。它们分解蛋白质、核酸、碳水化合物和脂质，帮助细胞处理废物并将材料重新用于基本生物过程。它们还储存营养物质，可以在需要时释放。由于这些作用，溶酶体对维持细胞代谢至关重要，包括分解代谢(将复杂分子分解为简单分子)和合成代谢(从简单分子构建复杂分子)。
研究团队专注于造血干细胞(hematopoietic stem cells, HSCs)，这些是存在于骨髓中的稀有、持久的干细胞，产生体内所有血液和免疫细胞。该研究由西奈山伊坎医学院细胞、发育和再生生物学教授、布莱克家族干细胞研究所(Black Family Stem Cell Institute)成员Saghi Ghaffari博士领导。
随着人们年龄增长，这些干细胞逐渐失去修复和补充血液系统的能力。这种衰退削弱了免疫防御，并导致老年人对感染的易感性增加。衰老的造血干细胞也与克隆性造血(clonal hematopoiesis)有关，这是一种无症状状况，被认为是前恶性状态，会增加血液癌症和炎症性疾病的风险。随着年龄增长，这种情况变得更加普遍。
根据美国癌症协会(American Cancer Society)的数据，年龄和吸烟是与五年内患癌风险相关的两个最强风险因素。美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)的监测、流行病学和最终结果报告数据显示，癌症诊断的中位年龄为67岁。
将老化的干细胞恢复到青春状态
研究人员发现，衰老造血干细胞中的溶酶体变得过度酸性、受损、耗尽且异常活跃。这些变化破坏了干细胞的代谢平衡和表观遗传稳定性。
通过使用单细胞转录组学(single-cell transcriptomics)和功能测试，研究团队发现，使用液泡ATP酶抑制剂(vacuolar ATPase inhibitor)阻断这种过度的溶酶体活性可以恢复溶酶体健康并改善衰老血液干细胞的功能。
治疗后，老化的干细胞开始表现得更像年轻、健康的细胞。它们重新获得了有效再生的能力，产生平衡的血液和免疫细胞，并生成额外的健康干细胞。经过处理的细胞还显示出改善的代谢和线粒体功能，更健康的表观遗传模式，减少的炎症以及更少的可能损害全身组织的有害炎症信号。
Ghaffari博士表示："我们的研究发现表明，血液干细胞的衰老并非不可逆转的命运。老化的血液干细胞有能力恢复到青春状态；它们可以反弹。通过减缓溶酶体并降低其酸度，干细胞变得更健康，能够更有效地制造新的平衡血液细胞和新的干细胞。通过靶向溶酶体过度活跃，我们能够将衰老的干细胞重置为更年轻、更健康的状态，提高它们再生血液和免疫细胞的能力。"
血液形成能力的大幅提高
研究人员还测试了一种离体(ex vivo)治疗方法（当细胞从体内取出，在实验室中修饰，然后返回体内）。用溶酶体抑制剂治疗老化的干细胞，使它们在活体动物中的血液形成能力提高了八倍以上，突显了纠正溶酶体功能障碍的强大再生效果。
这种改善也减少了有害的炎症和干扰素相关通路。根据研究人员的说法，这是因为更健康的溶酶体改善了线粒体DNA的处理并降低了cGAS-STING免疫信号通路的激活，该通路似乎在干细胞炎症和衰老中起着重要作用。
抗衰老和血液疾病治疗的潜力
这一发现可能为预防或逆转与年龄相关的血液疾病的新型治疗打开大门。它们还可能改善老年患者的干细胞移植结果，并增强基因治疗中使用的调理方法。
Ghaffari博士补充道："溶酶体功能障碍成为干细胞衰老的核心驱动因素。靶向这一通路可能有一天有助于维持老年人健康的血液和免疫系统，改善其用于移植的干细胞，并降低与年龄相关的血液疾病风险，甚至可能对整体衰老产生影响。"
该团队目前正在研究衰老干细胞中的溶酶体功能障碍是否有助于白血病干细胞的发展，可能将正常干细胞衰老与癌症形成联系起来。
这项研究涉及与巴黎西岱大学(Paris Cité University)巴黎想象研究所(Imagine Institute)和INSERM UMR 1163的Mickaël Ménager博士及其同事的合作。资金由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)、纽约州干细胞科学(New York State Stem Cell Science)、INSERM和法国国家研究局(Agence Nationale de la Recherche)提供。
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