研究人员发现，淀粉样蛋白β可以将tau从神经元内的关键结构中置换出来，这可能会在斑块成为问题之前就破坏脑细胞。图片来源：Shutterstock
加州大学河滨分校的研究人员提出了一个关于阿尔茨海默病如何开始的新解释。研究认为，该疾病可能并非主要由大脑中的斑块堆积引发，而是始于一种蛋白质在神经细胞内干扰另一种蛋白质的正常功能。
多年来，阿尔茨海默病研究主要集中在淀粉样蛋白β（a-beta）上，这是一种在患者大脑中形成团块的蛋白质。这一理论获得支持是因为增加a-beta水平的遗传突变可导致早发性阿尔茨海默病。
然而，尽管进行了数千项旨在清除a-beta的临床试验，但这些治疗方法在阻止疾病发展或逆转其进展方面大多未能成功。
科学家们长期以来也知道另一种名为tau的蛋白质会在阿尔茨海默病患者的大脑中积累。但tau和a-beta之间的确切联系一直是个谜。
"除了痴呆症外，阿尔茨海默病的诊断还需要大脑中同时存在a-beta和tau的堆积，"UCR化学教授、该研究的主要作者Ryan Julian说，"但许多实验室只关注其中一种蛋白质的作用，而忽视了另一种。"
这项发表在《美国国家科学院院刊，Nexus》上的新研究指出，这两种蛋白质之间存在直接相互作用。
淀粉样蛋白β和tau可能如何相互作用
tau通常有助于稳定被称为微管的微观结构。这些微小的管状结构在神经细胞内充当运输通道，将必需物质运送到神经元的不同部分。如果没有功能正常的微管，神经元将难以运输生存和通信所需的分子。
研究团队注意到，tau中负责附着到微管的部分在大小和结构上与a-beta非常相似。这一观察结果使他们怀疑a-beta是否也能与微管结合。
为了研究这一点，科学家们在a-beta上附着了荧光标记物。通过跟踪其运动和光发射的变化，他们能够确定该蛋白质何时附着到微管上。
他们的实验表明，a-beta和tau以相似的强度与微管结合。因此，当a-beta在神经元内积累时，它可能会将tau从其正常位置挤出。
"我们的研究表明，淀粉样蛋白β和tau在微管上竞争相同的结合位点，而a-beta可以阻止tau正常发挥功能，"Julian说。
阿尔茨海默病的一个新可能触发因素
根据研究人员的说法，当a-beta将tau从微管中置换出来时，阿尔茨海默病可能就开始了。一旦发生这种情况，细胞的内部运输网络可能会开始崩溃。
同时，tau可能会开始异常表现。在没有与微管的正常互动下，这种蛋白质会聚集在一起并移动到神经元中它通常不会存在的区域。
这一模型表明，a-beta和tau的堆积可能是更深层次细胞问题的结果，而非疾病的原始原因。这一想法可能有助于解释阿尔茨海默病研究中的几个长期未解之谜。
例如，由a-beta形成的斑块通常在细胞外形成。如果关键损害发生在a-beta在神经元内干扰tau时，那么这些外部斑块可能不会直接影响tau或其支持的微管。
年龄、自噬和微管
所提出的机制也与大脑自然回收过程随年龄增长而效率降低的证据相吻合。
一种称为自噬的过程通常会清除细胞中不需要的蛋白质，包括a-beta。随着老年人自噬过程减慢，a-beta可能在神经元内积累，并越来越多地与tau竞争微管的访问权。
其他观察结果也支持这一理论。最近的一些研究报告称锂可能降低阿尔茨海默病的风险，而早期研究发现锂有助于稳定微管。
这些发现引发了保护微管可能有助于抵消a-beta造成的一些有害影响的可能性。
未来治疗的启示
如果未来研究证实这些结果，它们可能会影响阿尔茨海默病药物研发的方向。
研究人员可能会将目标放在a-beta与微管之间的相互作用上，而不是仅仅专注于清除蛋白质团块。另一个可能的策略是在a-beta在神经元内积累之前，增强细胞清除a-beta的能力。
Julian认为，这些发现有助于将阿尔茨海默病研究中许多先前不相关的观察结果联系起来。
"这一想法有助于解释许多先前看似不相关的结果，"Julian说，"它让我们更清楚地了解神经元内部可能出了什么问题，以及新治疗方法可能从何处开始。"
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