UCLA科学家已识别出脂肪肝疾病的一个隐性驱动因素：功能失调的免疫细胞积累，这些细胞在积累过程中加剧炎症反应。在小鼠实验中移除这些细胞不仅减少了炎症，还逆转了肝脏损伤，即使不改变饮食也是如此。
新发现的一群功能失调的免疫细胞可能在衰老和慢性疾病中扮演核心角色。
加州大学洛杉矶分校(UCLA)研究人员发现了一组可能在悄然推动衰老和慢性肝病的异常免疫细胞。
这些细胞随着时间在组织中积累，特别是在肝脏中，并似乎助长了持续性炎症。当科学家在小鼠中移除这些细胞后，肝脏损伤不仅得到改善，甚至被逆转，即使动物继续食用不健康饮食。
这项发表在《自然·衰老》杂志上的研究聚焦于细胞衰老过程。当细胞停止分裂但不死亡时，就会发生这一过程。相反，这些长期存在的"僵尸细胞"留在组织中，并释放一系列炎症信号，可能损害周围细胞。
"衰老细胞相当稀少，但可以将它们想象成405号高速公路上抛锚的汽车，"该研究的高级作者、UCLA伊莱和埃迪特·布罗德再生医学和干细胞研究中心成员Anthony Covarrubias表示。"仅仅一辆停滞的汽车就可以造成数英里的交通堵塞。现在想象五辆或十辆汽车缓慢积累。这些细胞对组织的影响正是如此：即使数量很少也会造成巨大破坏。"
解决长期存在的科学争论
多年来，研究人员一直在质疑巨噬细胞（在组织中移动并清除碎片、病原体和死亡细胞的大型免疫细胞）是否真的会变得衰老。大多数科学家认为它们不会。造成困惑的一个原因是，健康的巨噬细胞自然表现出一些类似衰老的特征，这使得识别真正功能失调的细胞变得困难。
UCLA团队通过识别明确的分子标记解决了这个问题。他们发现两种蛋白质p21和TREM2同时存在，标志着巨噬细胞确实变得衰老。这些细胞不再正常工作，但继续在附近组织中引发炎症。
衰老、胆固醇与细胞分解
使用这一标记，研究人员观察到衰老巨噬细胞随着年龄增长而急剧增加。在小鼠肝脏中，这些细胞从年轻动物中的约5%上升到老年动物中的60-80%。这一增长与衰老期间观察到的慢性肝脏炎症上升密切相关。
研究团队还发现，衰老并不是唯一的原因。高水平的胆固醇可以将巨噬细胞推入衰老状态。在实验室实验中，将健康巨噬细胞暴露于升高的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇中，会导致它们停止分裂、释放炎症蛋白，并显示p21-TREM2标记。
"从生理学角度讲，巨噬细胞可以处理胆固醇代谢，"新研究的第一作者、Covarrubias实验室的研究生Ivan Salladay-Perez表示。"但在慢性状态下，它就变成病理性的了。当你观察脂肪肝疾病时，它是由营养过剩和血液中过多胆固醇驱动的，这种过量胆固醇似乎是衰老巨噬细胞群的主要驱动因素。"
这一发现引发了研究人员正在调查的更广泛可能性。高脂肪和高胆固醇的饮食可能会通过促进多种组织（包括大脑、心脏和体脂）中的巨噬细胞衰老，加速生物衰老。
通过靶向衰老细胞逆转肝脏损伤
为了测试移除这些细胞是否能改善健康，研究人员用ABT-263（一种选择性杀死衰老细胞的药物）治疗小鼠。结果非常显著。
在模拟人类代谢性肝病的高脂肪、高胆固醇饮食小鼠中，肝脏重量从约占总体重的7%下降到更健康的4-5%。总体重也下降了25%，从约40克降至约30克。与未治疗小鼠的增大、黄褐色脂肪肝相比，治疗后的肝脏更小，呈现更健康的红色。
这些结果表明，仅移除衰老巨噬细胞就能带来主要的代谢改善，即使不改变饮食。"这让我感到震惊，"Salladay-Perez说。"消除衰老细胞不仅减缓脂肪肝——它实际上逆转了脂肪肝。"
人类疾病中的证据和公共卫生影响
为了了解这种机制是否适用于人类，研究人员分析了现有的肝活检基因组数据集。他们发现，与健康肝脏相比，患病肝脏中的相同衰老巨噬细胞标记要高得多。这表明巨噬细胞衰老也在人类慢性肝病中发挥作用。
这一发现在洛杉矶尤其重要，那里估计有30-40%的居民患有脂肪肝疾病，在拉丁裔社区中的比例甚至更高。目前的治疗选择有限，早期诊断通常需要侵入性方法。
"这是一个即将形成的巨大公共卫生危机，"同时担任微生物学、免疫学和分子遗传学助理教授的Covarrubias表示。"我们看到脂肪肝疾病在越来越年轻的人群中出现。因此，我们真的很高兴能在这方面取得一些进展，了解其驱动因素并确定我们可能能够靶向的细胞类型。"
迈向更安全的疗法和更广泛的影响
虽然ABT-263在小鼠中有效，但它对人类广泛使用来说毒性太大。研究团队目前正在努力识别能够特异性移除衰老巨噬细胞而不产生有害副作用的更安全药物。
他们还在研究类似细胞是否会导致其他与年龄相关的疾病，如癌症和神经退行性疾病。在大脑中，作为中枢神经系统巨噬细胞的小胶质细胞，当暴露于大量细胞碎片时，也可能在阿尔茨海默病等疾病中变得衰老。
总体而言，研究人员认为他们的发现支持衰老科学假说。这一观点认为，衰老的一个潜在过程，即衰老巨噬细胞的积累，可能导致许多影响健康和寿命的疾病。
"如果你真正理解了驱动衰老炎症的基本机制，你就可以针对这些相同机制来治疗不仅脂肪肝疾病，还包括动脉粥样硬化、阿尔茨海默病和癌症，"Salladay-Perez表示。"这一切都归结于理解这些细胞最初是如何产生的。"
参考文献："p21+TREM2+ senescent macrophages fuel inflammaging and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease"，作者Ivan A. Salladay-Perez等人，2026年4月16日，《自然·衰老》。DOI: 10.1038/s43587-026-01101-6
该研究得到了美国国立卫生研究院、格伦医学研究基金会、美国衰老研究联合会和UCLA-UCSD糖尿病研究中心的支持。
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