科学家发现一种他汀类药物的替代药物可能有助于控制可能危及生命的胆固醇。
研究人员发现，高胆固醇水平如何瓦解肝脏的防御机制——以及新药物如何对抗这一过程。
与胆固醇相关的心脏疾病仍然是全球死亡的主要原因。
尽管医生现在拥有比以往更多的治疗工具，如他汀类药物，但许多患者仍然无法达到安全的胆固醇水平，或者无法耐受现有药物的副作用。
现在，美国研究人员发现了一条隐藏的生物学通路，解释了为什么高胆固醇饮食会逐渐削弱我们身体清除血液中有害低密度脂蛋白（LDL）——即"坏"胆固醇——的能力。
来自加州大学圣地亚哥医学院的研究团队还确定了一种已在人类身上证明安全的药物候选物，该药物可能针对这一通路发挥作用。
研究高级作者艾伦·萨尔蒂尔（Alan Saltiel）表示："我们长期以来都知道高胆固醇饮食会降低肝脏清除血液中胆固醇的能力，但我们并不完全理解原因。"
"这一新发现解释了这一难题的关键部分。"
他解释说，肝脏是参与从血液中清除胆固醇的主要器官，以便胆固醇可以被分解并在其他地方利用。
萨尔蒂尔说："这是通过低密度脂蛋白受体完成的，这些受体位于肝细胞表面，就像停靠站一样，从血液中抓取低密度脂蛋白胆固醇并将其拉入细胞进行处理。"
"肝细胞上的低密度脂蛋白受体越多，从血液中清除的胆固醇就越多——这就是为什么大多数降低胆固醇的药物，如他汀类药物或PCSK9抑制剂，都是通过保护或增加这些受体的数量来起作用的。"
这项发表在《自然》杂志上的新研究是在小鼠和人类细胞的组合上进行的。
它揭示了一个先前未知的机制，该机制悄无声息地对抗胆固醇清除过程，逐渐减少低密度脂蛋白受体的数量，导致血液胆固醇升高。
研究小组发现，当一种名为Ral的蛋白质（萨尔蒂尔此前在脂肪细胞中研究过）被高胆固醇饮食激活时，这一过程就开始了。
Ral被激活得越多，可用于清除血液中胆固醇的低密度脂蛋白受体就越少。
萨尔蒂尔解释说，这种消耗过程最终依赖于一种名为组织蛋白酶A（cathepsin A）或CTSA的酶。
研究团队发现，在小鼠中使用小分子抑制剂阻断CTSA足以稳定低密度脂蛋白受体，并"显著降低"循环中的低密度脂蛋白胆固醇。
萨尔蒂尔表示："仍然迫切需要新的降胆固醇选择，因为有些人即使使用我们现有的药物也无法达到安全水平。"
"我们发现的这条新通路与现有药物针对的任何东西都完全不同，因此它为我们提供了一个填补这一缺口的新机会。"
萨尔蒂尔说，在取得基本的生物学突破后，通常需要大量的额外研究才能找到针对它的药物。
然而，在这种情况下，一种CTSA抑制剂已经通过了药物开发的早期阶段，最初的目标是治疗心力衰竭。
尽管出于战略原因最终搁置，但该药物此前已进入1期临床试验，在那里成功测试了其安全性。
萨尔蒂尔表示，这一新发现表明，这种研究中的药物已经准备好用于高胆固醇的2期试验。
他补充说："幸运的是，有一种实验性药物已经证明在人体中是安全的。"
"我们希望通过进行临床试验来测试它是否有效——这可能会比预期更快地为患者带来新的治疗选择。"
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