【图片说明】一项新研究发现，APOE4触发过量Nell2蛋白的产生，导致与未来阿尔茨海默病相关记忆衰退的脑细胞过度活跃。图片来源：Shutterstock
科学家们发现了一种早期脑机制，可能有助于解释为什么携带APOE4基因的人面临更高的阿尔茨海默病风险。
对于数百万携带APOE4基因的人——这是已知最强的阿尔茨海默病遗传风险因素——大脑活动的变化可能在记忆问题变得明显之前就开始了。格莱斯顿研究所(Gladstone Institutes)的研究人员现已绘制出可能解释这些早期大脑变化的一系列分子事件，并确定了一种可能的逆转方法。
在发表于《自然·衰老》(Nature Aging)杂志的一项研究中，科学家使用小鼠模型表明，APOE4增加了名为Nell2的蛋白质的产生。Nell2水平升高导致神经元缩小并变得异常活跃。年轻时期神经元过度活跃程度更高的小鼠后来出现了更严重的记忆问题。
当研究人员减少Nell2的产生时，即使是在携带APOE4的成年小鼠中，神经元也恢复了更正常的大小和活动模式。这些发现表明，针对Nell2的药物可能有一天能帮助降低携带APOE4基因人群的阿尔茨海默病风险。
【图片说明】从左至右，格莱斯顿科学家Misha Zilberter、Yadong Huang和Dennis Tabuena检查发表在《自然·衰老》杂志上的研究结果。图片来源：格莱斯顿研究所
"据我们所知，这是首次直接研究APOE4在不同年龄段对神经元功能的影响的研究，"格莱斯顿研究所首席研究员、该研究的高级作者Misha Zilberter博士说，"我们发现，年轻小鼠的大脑回路出现了基本变化，尽管它们的学习和记忆仍然正常，重要的是，这些变化预测了它们在年老时认知缺陷的发展。"
APOE4是APOE基因的三种主要形式之一，被认为是阿尔茨海默病最重要的遗传风险因素。约四分之一的人携带这种变异，在阿尔茨海默病患者中估计有60%至75%的人存在该基因。
"这项研究是阿尔茨海默病研究领域的一大突破，"格莱斯顿神经疾病研究所副所长、该研究的高级作者Yadong Huang医学博士说，"它为更好地理解APOE4如何在年轻时改变神经元功能从而增加认知功能下降风险打开了大门，并为开发能够早期阻断APOE4有害影响的疗法铺平了道路。"
【图片说明】格莱斯顿研究人员通过降低一种名为Nell2的蛋白质水平，成功逆转了成年小鼠阿尔茨海默病的表现，表明即使在疾病过程被触发后，也可能存在干预窗口。图片来源：格莱斯顿研究所
早期研究表明，携带APOE4的人在中年之前可能会出现异常高的大脑活动，而这种过度活跃可能预示着后来的认知功能下降。然而，科学家们尚未完全理解APOE4如何引起这些细胞变化，以及它们如何导致晚年阿尔茨海默病风险。
为了进行研究，研究人员记录了年轻小鼠的大脑活动并检查了单个神经元。携带APOE4的小鼠在海马体的两个区域显示出过度活跃，海马体是大脑中对记忆至关重要的区域。同样的区域在携带APOE4基因的人身上也被证明是过度活跃的。
"我们发现，年轻小鼠的过度活跃程度预测了它们在晚年空间学习和记忆测试中的表现，"由Zilberter和Huang共同指导的科学家、新论文的第一作者Dennis Tabuena博士说。
研究团队还研究了携带APOE3的小鼠，这是一种与较低阿尔茨海默病风险相关的基因版本。在受影响的大脑区域，APOE4小鼠的神经元比APOE3小鼠的神经元更小。由于较小的神经元更容易被激活，它们更可能变得过度活跃。
【图片说明】由Misha Zilberter和Yadong Huang共同指导的科学家Dennis Tabuena是发表在《自然·衰老》杂志上的新研究的第一作者。图片来源：格莱斯顿研究所
携带APOE3的小鼠在海马体中也显示出神经元兴奋性增加，但仅在老年时期。
"Huang说："这表明APOE4加速了一个类似于正常衰老的过程，可以解释为什么携带该基因变异的人更可能在更早的年龄患上阿尔茨海默病。"
神经元产生的APOE4驱动有害的大脑过度活跃
在健康大脑中，大多数APOE4由星形胶质细胞产生，星形胶质细胞是帮助神经元正常发挥功能的支持细胞。科学家长期以来一直怀疑APOE4主要通过其对星形胶质细胞的影响增加阿尔茨海默病风险。然而，这项新研究发现，神经元产生的APOE4是导致海马体过度活跃的原因。
"当我们从星形胶质细胞中删除APOE4基因时，什么也没改变，"Zilberter说，"但当我们从神经元中删除它时，细胞变得更大并开始恢复正常功能。"
研究人员随后分析了单个海马体细胞的基因活性，并在APOE4神经元中发现了异常高水平的Nell2。
【图片说明】在他们的新研究中，Misha Zilberter、Dennis Tabuena和Yadong Huang发现基因APOE4触发了一种蛋白质的增加产生，使神经元缩小并变得过度活跃。图片来源：格莱斯顿研究所
Nell2成为有前景的阿尔茨海默病治疗靶点
使用CRISPRi（一种在不永久改变DNA的情况下降低基因活性的方法），研究团队降低了携带APOE4的成年小鼠中的Nell2水平。治疗后，神经元变得更大且兴奋性降低，表明Nell2直接导致APOE4大脑中的神经元过度活跃。
尽管Nell2以前未被研究与APOE4相关，但早期研究发现阿尔茨海默病患者大脑中Nell2水平升高，且较高水平与较差的认知表现相关。
"Huang说："Nell2令人兴奋的地方在于，我们能够通过降低其水平在成年小鼠中逆转疾病表现。这告诉我们，损伤并非不可逆转，即使在疾病过程被触发后，也可能存在干预窗口。"
参考文献："Neuronal APOE4-induced early hippocampal network hyperexcitability in Alzheimer's disease pathogenesis" by Dennis R. Tabuena, Sung-Soo Jang, Brian Grone, Oscar Yip, Emily A. Aery Jones, Jessica Blumenfeld, Zherui Liang, Rajkamalpreet S. Mann, Yaqiao Li, Deanna Necula, Nicole Koutsodendris, Antara Rao, Leonardo Ding, Alex R. Zhang, Yanxia Hao, Qin Xu, Seo Yeon Yoon, Samuel De Leon, Yadong Huang and Misha Zilberter, 3 April 2026, Nature Aging. DOI: 10.1038/s43587-026-01096-0
该工作得到了美国国家老龄化研究所(R01AG061150, R01AG087323, R01AG092390, R01AG085468, R01AG055682, R01AG071697, P01AG073082, F32AG0859612)、美国国家神经疾病和中风研究所(K99NS134734)和美国国家研究资源中心(C06 RR018928)的支持。
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