神经退行性疾病中的社会认知功能障碍：神经解剖学关联与临床意义 - 认知障碍

综述文章

神经退行性疾病中的社会认知功能障碍：神经解剖学关联与临床意义

Foteini Christidi¹, Raffaella Migliaccio², Hernando Santamaría-García³, Gabriella Santangelo⁴, Francesca Trojsi⁵

¹ 雅典国立卡波季斯特里安大学医学院，Aeginition医院，第一神经内科，希腊雅典

² 法国国家健康与医学研究院U1127，法国国家科学研究中心UMR7225，索邦大学，巴黎第六大学，UMRS 1127，脑与脊髓研究所（ICM），法国巴黎75013

³ 哥伦比亚哈维里亚纳大学，圣伊格纳西奥大学医院，记忆与认知Intellectus中心，哥伦比亚波哥大

⁴ 坎帕尼亚大学“路易吉·万维泰利”心理学系，意大利卡塞塔

⁵ 坎帕尼亚大学“路易吉·万维泰利”医学、外科、神经、代谢与衰老科学系，意大利那不勒斯

通讯作者应联系Francesca Trojsi；邮箱：francesca.trojsi@unicampania.it

收稿日期：2017年9月29日；修订日期：2018年4月3日；接受日期：2018年4月11日；出版日期：2018年4月26日

学术编辑：Péter Klivényi

社会认知功能参与社会信息的感知、加工和解释，已被证明对成功沟通和人际关系至关重要，从而显著影响心理健康、幸福感和生活质量。在这方面，社会认知的评估主要关注四个关键领域，如心理理论（ToM）、情感共情、社会知觉和行为，由于这些技能受损对治疗决策的潜在影响，在临床环境中越来越受到评估。关于神经退行性疾病（NDs），大多数疾病具有可变的表现型和进展，尽管预后不良相似，但都与社会认知功能受损有关，从而对患者管理产生负面影响。具体而言，在某些NDs中，这些缺陷可能代表核心诊断标准，如行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD），或者在疾病过程中作为关键方面出现，如帕金森病和阿尔茨海默病。在此背景下，我们旨在修订基于网络方法得出的神经生物学假说、临床表现以及NDs中社会认知功能障碍的评估工具的最新证据，并展望这些缺陷对患者幸福感、生活质量和结局的潜在治疗益处。

引言

社会认知是指由他人引发、关于他人并指向他人的广泛认知能力[1]。特别是，这些技能使人类既能够理解自己，又能够与他人互动和理解他人，参与适当的目标导向行为[1]。鉴于社会认知可能在大多数精神和神经疾病的临床护理中发挥重要作用[2]，包括神经退行性疾病，越来越多的文献关注社会互动背后的神经生物学过程以及这些过程崩溃的行为关联。特别是，越来越多的证据表明，神经退行性疾病（NDs）与某种程度的社会认知损害相关，这种损害有可能破坏人际关系，从而消除社会互动对具有其他神经认知障碍的患者可能带来的益处。然而，这些异常的频率、程度和临床关联尚未完全确定。

本综述旨在总结社会认知的一些基本组成部分，也参考了基于网络方法的最新假说，并讨论大多数NDs中社会认知功能障碍的临床表现，涉及过去10年发表的相关文献。

1.1. 社会认知、社会行为与社会功能

“社会”一词意味着加工需求与特定类别的刺激相关，如面部、声音或身体姿势中的情绪表达，还包括高阶功能，如推断他人的心理状态（例如，心理理论ToM）、做出道德决策、调节情绪和感受，以及体验和表达共情[1,3,4]。此外，首先明确社会行为、认知和功能的含义是有用的，它们彼此密切相关。

“社会认知”指的是任何认知加工（如知觉、推理、记忆、注意、动机和决策），这些加工似乎相对专门用于社会领域。它导致“社会行为”，包括个体与他人之间容易观察到的互动，而“社会功能”比社会行为更广泛，它在于个体与他人互动的长期和情境化能力（即社会行为在时间和情境上的整合）[5]。最后，“社会脑”历史上指的是许多大脑结构，其中一些受损时可能参与社会认知和行为的损害（如腹内侧和背内侧前额叶皮层、颞顶联合区、上颞皮层、脑岛和梭状回）[3]，而另一些则在健康大脑中，当人们使用功能性磁共振成像（fMRI）在磁共振扫描仪中执行社会任务时被发现激活[1,3,6]。此外，考虑到没有单一结构可以单独解释社会过程，最近基于网络的大脑功能方法，主要与静息态fMRI（rs-fMRI）研究的日益实施有关，允许识别一个支持社会功能的分布式网络，其中包括原始社会脑中的区域[1,6,7]。

1.2. 基于网络的社会认知方法

一个核心的社会认知网络以杏仁核为中心，杏仁核已被证明在情绪加工中发挥关键作用，从触发情绪反应到检测社会显著刺激和执行社会亲和行为[4,8,9]，并连接到参与情绪回路的多脑区[10,11]。该网络内的异常，包括社会脑的大部分成分（如内侧前额叶皮层、眶额皮层OFC、前扣带皮层、颞顶联合区、额下回和上颞沟），已在精神分裂症[12,13]、额颞叶变性[14,15]和自闭症谱系障碍[16-18]患者中发现。特别是，OFC和腹内侧前额叶皮层的激活已被证明不是情感反应所必需的，但对于赋予情感刺激意义至关重要[19]，而前额叶外侧部分的激活与不愉快感相关并抑制行为[20]。因此，这些区域的改变可能导致不适当的社会行为[21,22]。

第二个参与社会认知的网络是所谓的“心智化”网络，其关键区域是右侧颞顶联合区[23]，当受试者自发追踪他人的心理状态[24,25]以及当需要心智化作为另一判断的一部分时，如道德判断[26]或当受试者观察主角持有错误信念的场景时[27,28,29]，该区域被激活。在这方面，ToM指的是推断和推理我们自己及他人信念、意图或情绪的认知能力，而共情则是一种基本的知觉能力，用于理解他人的感受和主观心理状态[30]，激发亲社会行为[31]。共情网络，即第三个参与社会认知的回路，包括扣带回-岛叶结构[32]，并已被证明在多种神经精神疾病中受损[33,34]。最后，对社会互动也很重要的是所谓的“镜像神经元系统”，主要涉及额下回、顶下小叶、梭状回面孔区和上颞沟[35,36]，在观察他人行动时被激活，包括情绪识别[37,38]，因此通常在自闭症中受损[39-41]。

1.3. 社会认知的临床评估

从临床角度来看，社会认知的失败通常以四个上述网络中的一个或多个受损为特征，已使用更具体的工具进行评估，以调查四个不同领域。证据强调了在神经退行性疾病患者评估中引入经验证的社会认知任务的必要性[42-44]。特别是，一些以额叶内侧区域神经退行性变为特征的神经疾病，如行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD），需要更专门的社会认知神经心理学测试来评估额叶内侧皮层功能，这与众所周知的执行功能测试主要对额叶外侧皮层的敏感性形成对比[45]。

关于用于检测异常社会行为的社会认知测量，一系列由知情人评定的测量（即患者自我报告数据可能因缺乏情感洞察力而失真），如源自额叶系统行为量表（FrSBe）[46]和额叶行为量表（FBI）[47]的量表，两者都探索与额叶执行功能障碍相关的人格和行为变化，以及社会情绪功能障碍量表（SDS）[48]、社会不适当量表[49]和社会损害评定量表（SIRS）[50]，专注于检测人际现象和社会损害。

关于评估ToM能力，一些工具允许探索患者推断他人想法和感受的能力，以及推理他们的想法和感受将如何影响其行为。错误信念任务[51]是广泛验证的ToM测量，评估忽略自己对世界的知识并考虑他人可能持有不同、错误信念的能力。评估社会推理的测量，如检测讽刺的能力，也提供了对社会互动潜在困难的洞察，如社会推理测试（TASIT）[52]允许检测真诚度。ToM改变也可以通过奇怪故事测试[53]进行评估，其中要求患者展示他们对故事的理解，其中角色的行为最好通过归因于其具体心理状态来理解。失言测试[54]也涉及一系列书面故事，但要求患者检测失言并理解信念、意图和不适当性。最后，眼神读心测试（RMET）[55]探索基于可观察特征（如面部表情和眼神注视）进行推断的能力，要求参与者根据其眼睛和周围区域的照片推断人的心理状态。

为了提供对共情障碍的潜在洞察，有价值的信息可能来自自我评定和知情人评定的情感共情测量，如人际反应指数（IRI）的共情关切子量表（IRI-EC）[56]，该量表调查对他人的温暖、同情和关切的感觉；IRI的视角采择子量表（IRI-PT），允许区分反映缺乏关爱和缺乏理解的情感异常；以及共情商数（EQ）[57]，测量理解和预测他人情感和认知共情以及对他人任何情绪反应的性质的能力。最后，在情绪相关的表现任务中，包括评估观看照片或视频时的情绪反应，多方面共情测试（MET）[58]允许区分心理状态理解（认知共情）和主观情绪反应（情感共情）。

社会知觉的缺陷可能表现为识别他人情绪的能力缺陷，这种功能障碍可以通过呈现高强度面部表情的静态照片来评估。在这方面，最常用的任务是Ekman面孔测试，用于评估情绪标记和辨别[59]：要求参与者识别图片显示的情绪，以及两张面孔是否显示相同或不同的情绪。此外，为了评估面部表情的强度，“情绪面孔表情：刺激与测试”包括情绪强度变化的图像，使临床医生能够创建难度分级的任务。识别情绪困难的广度和特异性可以通过测试组合进行评估，如综合情感测试系统[60]和佛罗里达情感测试[61]，它们不仅使用视觉刺激，还使用听觉刺激。这两个组合都包含多个子任务，评估处理视觉（面部表情）、听觉（韵律）和视听（同时面部表情和韵律）情绪信息的能力。

评估整合社会知觉线索与正常社会交往中情境信息的能力也具有临床实用性。可用于此类评估的一种测量是情绪评估测试，它是TASIT第一部分[52]的一部分，评估从嵌入特定社会场景的动态、多模态刺激中识别情绪的能力。特别是，参与者观看视频，其中演员解释七种基本情绪之一，有时伴有模棱两可的对话，有时没有对话，并要求识别所描绘的情绪表达。

总之，当基于临床证据怀疑社会认知功能障碍时，应评估四个社会认知领域中的至少一个测量[5]，如果识别出特定的社会认知缺陷，则应进行更全面的评估，重点关注所涉及的领域。在这方面，表1总结了上述评估工具，报告了已探索社会认知领域受损的神经疾病以及这些功能障碍的相应神经解剖学关联。选择更合适的方案应基于所施测试的临床有效性（即对感兴趣神经疾病的敏感性和特异性）以及人群常模的存在[5]，潜在缺点可能是在某些测量缺乏人群常模。

神经退行性疾病中的社会认知异常：ALS-FTD疾病谱系障碍（ALS-FTSD）

2.1.1. 额颞叶变性（FTLD）

社会认知已被报道在FTLD中选择性脆弱，FTLD是一个术语，涵盖了一组临床和病理上复杂的非阿尔茨海默神经退行性疾病，以额叶、岛叶和颞叶的选择性和进行性萎缩为特征[62]。在19世纪末，这一复杂的疾病组被称为皮克病，以纪念Arnold Pick帮助研究和描述这些疾病。尽管FTLD相比阿尔茨海默病相当罕见，但这个疾病谱系是年轻发病痴呆的最重要原因之一，并带来高昂的临床和社会经济成本[63]。

根据主要临床表现，描述了三种主要的FTLD临床综合征：bvFTD，主要以社交行为和执行功能紊乱为特征[64,65]；原发性进行性失语（PPAs）（语义变异svPPA、非流利性语法变异nfvPPA和语词性变异），一组主要以语言和行为改变为特征的疾病[66]；以及以FTLD与主要影响皮质和皮质下脑区的神经疾病共同发生的综合征，包括肌萎缩侧索硬化（ALS）[67]、进行性核上性麻痹（PSP）和皮质基底综合征（CBS）[63]，这些疾病主要影响运动功能，但也影响社会行为。

(1) 社会认知四个领域的改变

社会认知缺陷在FTLD中普遍存在。然而，在上述综合征中，社会互动过程的功能障碍主要出现在bvFTD患者中[64,65]。特别是，修订后的诊断标准中承认了六个核心症状[64]：(i) 早期（即症状出现后三年内）行为脱抑制，例如社会不适当行为、失去礼貌或体面，或冲动行为；(ii) 早期冷漠或惰性；(iii) 早期失去同情或共情，例如对他人的需求和感受反应减弱，社交兴趣降低；(iv) 早期重复、刻板或强迫/仪式化行为，例如重复运动和言语刻板；(v) 口欲亢进和饮食改变，例如食物偏好改变、暴食和探索不可食用物体；(vi) 执行功能障碍；bvFTD诊断需要至少3个这些特征。

在bvFTD患者中，描述了与先前行为相关的不同社会认知过程的损害，这些行为范围从基本情感到更高级和反思性过程[65,68-71]，有趣的是，bvFTD已被提议作为研究情绪加工、社会认知和内感受之间相互作用的疾病模型[72]。特别是，关于基本社会认知过程，bvFTD患者可能表现出情绪加工改变，包括情绪和社会线索感知异常[73-76]、共情关切改变[77]以及情感表达改变，包括存在冷漠或相反的高兴情绪状态、过度熟悉、诙谐和愚蠢[78,79]。此外，bvFTD患者可能表现出更反思性社会认知过程的紊乱，包括心理理论能力降低[43]、心智化缺陷[80]、亲社会情感减少[81]和长期合作行为减少[70,82,83]。

最近，RMET表现受损已被揭示比执行功能测试更能区分bvFTD患者与健康受试者或阿尔茨海默病患者，从而强调了社会认知异常在bvFTD诊断中的相关性[84-89]。特别是，执行功能测试，如Stroop任务和轨迹制作测试，已被证明在痴呆不同形式的鉴别诊断中比社会认知测试（如RMET）的疾病特异性低[85-89]。支持这一点，最近的荟萃分析证实了ToM在bvFTD诊断中的中心作用，显示bvFTD患者在ToM（和情绪识别）方面显著高于且领域特异性的损害，与对照组和阿尔茨海默病患者比较[90]或其他临床条件，包括多种精神、神经和发育疾病[91]。然而，也考虑行为障碍的问卷，如冷漠评估量表（AES）[92]和FrSBe量表，特别是知情人报告版本，已被证明能显著区分bvFTD患者与健康对照[84]。值得注意的是，bvFTD中最常见的一些行为症状，包括冷漠、冲动和脱抑制，与社会互动中的隐性困难和社会线索加工的改变有关，表明在这种条件下社会认知和神经精神症状之间存在紧密的相互作用[68,93]。因此，bvFTD的冷漠表现包括患者对其社交环境缺乏兴趣，因为他们在启动、计划和激励社会行为方面表现出困难，这与额叶区域和基底节的萎缩有关[93-95]。沿着这条思路，冲动和脱抑制的bvFTD患者表现出不适当的社会行为，包括不当熟悉、无组织行为和性行为失控，这些与OFC、额叶腹内侧和扣带回皮层以及前颞区域的萎缩导致的认知控制机制受损有关[96]。

社会认知过程的改变也可能转移到bvFTD患者的道德领域，他们可能表现出道德判断改变，在面对道德困境时表现出更功利主义的判断[97,98]，这种模式也在极端的犯罪恐怖分子中观察到[99]。此外，这些患者可能表现出反社会和犯罪行为增加[100,101]，以及相对较高的违法发生率[102]和反共情情绪（如嫉妒和幸灾乐祸）的增强表达[103]。

关于判断他人行为、态度和情绪的能力（即社会知觉和共情领域），bvFTD患者可能经历情绪识别、共情和讽刺检测受损[73,77,104,105]。特别是，新开发的TASIT-S在情绪识别和讽刺检测方面的表现已被揭示在bvFTD中受损，而在AD中相对保留[14]。然而，尽管大多数研究集中于面部表情的言语分类[106]，但在不同任务条件和刺激模式（包括声音[107]、身体[108]和音乐[109]情绪表达）下也报告了缺陷。此外，电影刺激的情绪识别也受损[75,110]，尽管对负面电影刺激的心理反应似乎与对照组没有差异[75]。除了这些识别他人情绪的缺陷外，bvFTD患者还表现出异常的情绪抑制、情绪生成和自我意识情绪的体验，如观看引发厌恶的刺激时，bvFTD患者表现出面部厌恶表情减少、生理反应性降低和自我报告的厌恶体验减少，与对照组相比[111]。此外，在FTLD患者中观察到社会情境加工缺陷，表现为共情疼痛任务（EPT）[77]中的表现，该工具在有意/意外伤害情境中评估共情。意外疼痛情境不太明确和直接，因此需要更大的需求来确定行为的意图性并整合情境信息。在执行EPT时，FTLD患者不容易区分意外和有意情境，揭示出整合社会情境线索和动因意图性方面的困难[73]。

关于FTLD的语言变异，即包括svPPA和nfvPPA的PPAs，一些证据也揭示了几个社会认知过程的改变。一些报告显示，在svPPA和nfvPPA中，面孔和情绪识别以及ToM过程存在缺陷[109,112-114]。

(2) FTLD中社会认知损害的神经解剖学基础与基于网络的方法

大多数上述行为改变可能反映了不同神经网络的普遍紊乱。迄今为止，已报道FTLD中三个神经网络的功能可能改变，包括突显网络、背侧注意网络和默认模式网络。首先，突显网络（SLN）[115]由前扣带、岛叶、纹状体和杏仁核组成，在健康受试者在需要注意选择、任务转换和自我调节行为的任务中被激活，已被报道在FTLD中因SLN主要枢纽的萎缩而受损[115]。特别是，岛叶是SLN的关键区域，与外侧OFC的前部连接，而后部与上颞皮层连接；在bvFTD中，前岛叶的腹侧（额叶-岛叶）和背侧区域都受到影响[116]。这些连接区域的退化已被证明与bvFTD中情绪识别和加工[109,117]、社会认知[118]和内感受[119]的损害有关。

其次，据报道，在FTLD中，其他网络包括背侧注意网络和默认模式网络（DMN）的连通性异常增加[120]。这些网络连通性模式的改变似乎是FTLD患者执行功能和注意下降以及冷漠的核心[120,121]。第三，FTLD中的临床改变与功能性额叶-边缘系统连接障碍有关，导致前额叶区域在行为计划和执行过程中因缺乏情感反馈而出现代偿性超连接[121]。

最近，一个整合模型认为，由额叶-颞叶-岛叶区域组成的网络，即社会情境网络（SCN），可能解释FTLD中的社会认知、执行和行为改变[68,122-124]。可以说，在对照受试者中，SCN有助于(a) 更新情境线索以进行预测，(b) 巩固情境-目标关联学习，以及(c) 协调内部和外部环境[68,122]。

在语言变异中，与社会认知缺陷相关的区域灰质比较分析揭示了bvFTD中额叶-岛叶-颞叶萎缩的差异模式，而svPPA和nfvPPA则有一组可分离的岛叶-颞叶区域[112]。因此，nfvPPA中的面孔和情绪识别障碍与双侧后梭状回、双侧岛叶皮层和前颞叶萎缩有关[112]。相反，svPPA中的情绪识别缺陷与左侧颞叶结构以及杏仁核萎缩有关[125]。最后，nfvPPA中的ToM缺陷与颞极和岛叶皮层退化有关。相比之下，svPPA中的心理理论紊乱与患者左侧颞叶和内侧额叶皮质的萎缩一致[113]。

综上所述，社会认知因素（如情绪加工、共情、ToM、道德认知和社会行为调节）的整合研究被认为是评估FTLD中复杂行为的当前目标。事实上，深刻理解支撑社会道德认知、执行功能和行为之间相互作用的神经认知过程，似乎是创建FTLD诊断新视角和新干预目标的最可靠途径。

2.1.2. 肌萎缩侧索硬化及其疾病谱系

ALS中存在社会认知受损，无论是否伴有痴呆，为ALS-FTLD连续体的存在提供了额外证据，并且似乎对患者和照顾者从疾病早期阶段开始训练具有关键意义。ALS是最常见的运动神经元疾病，传统上被归类为运动系统疾病。然而，认知和行为功能障碍现在被认为是ALS相关临床综合征的组成部分[67,126]。特别是，约50-60%的ALS患者可能发展为额颞叶功能障碍[67,127]，主要表现为执行和语言障碍、可变记忆功能障碍和/或行为障碍[67,128]。冷漠是ALS中最突出的行为改变[129]，而脱抑制和组织紊乱较少被报道[130]。此外，高达约15%的ALS患者将要么表现为FTLD，要么发展为FTLD，表现出ALS和FTLD之间强烈的临床和病理重叠[131]。因此，上述异质性导致疾病谱系中的不同分类组，包括认知障碍、行为障碍和ALS-FTLD[67,131]。

社会认知受损现在被认为是ALS认知表型的一部分，尽管用于研究社会认知的任务存在显著异质性。在过去的几十年里，越来越多的研究关注患者与社会认知相关的测试中的表现[67]，并评估了其神经解剖学关联[132]。另一方面，社会认知被纳入ALS认知筛查测试（即爱丁堡认知和行为ALS筛查ECAS；[133]）以及最近提出的ALS-额颞叶谱系障碍（ALS-FTSD）诊断标准中的“轴II：定义神经心理学缺陷”[67]。此外，ALS-FTSD中社会认知的评估在临床环境中可能具有极其重要的意义，因为其损害对患者的生活质量和参与临终决策的能力有潜在影响[134-136]。然而，ALS中的社会认知缺陷是否独立于其他认知缺陷，或是执行功能缺陷的一部分，以及它们在多大程度上与其他认知缺陷（包括记忆功能）相关，仍存在争议[136]。值得注意的是，已发现一组无痴呆的ALS患者存在社会认知受损而无执行功能障碍[140]。

(1) 社会认知四个领域的改变

情绪加工能力的变化和面部表情情绪识别能力的降低（即主要与负面情绪相关，包括恐惧、愤怒和厌恶[144,145]）更可能发生在ALS-FTLD患者中[141,146-148]。特别是，后者，加上社会认知缺陷的严重程度在FTLD患者中更为明显和广泛[149,150]，证实了ALS和FTLD之间存在相当大的临床重叠。

ALS中的社会行为功能障碍主要包括冷漠[141]。此外，在非痴呆性ALS患者中也描述了共情丧失[141]、情绪加工缺陷[147,151-153]和情感共情归因障碍[139]，以及社会推理能力受损[142,146]。

ALS患者在涉及ToM成分的测试中表现出困难，表现出受损的能力：(i) 描述角色的意图和感受[139,142,154]；(ii) 识别和解释社交失言[155]；(iii) 基于眼神注视方向解释对物体的偏好[141,156]。

尽管先前证据揭示了ToM的情感成分而非认知成分更明显的损害[157]，但Trojsi等人[136]发现，通过同时比较两个ToM成分，认知和情感ToM可能在疾病早期阶段都受损[136]。值得注意的是，认知ToM损害主要与更普遍的执行功能障碍有关[154]。

临床变量与患者的ToM和其他社交能力直接或间接相关。例如，大多数有损害的研究包括平均病程30个月的患者[141,142,155]、延髓起病[156]和/或认知障碍[142,146]。关于后者，社会认知损害是否独立于其他认知缺陷（特别是执行功能障碍）仍不清楚。特别是，Watermeyer等人[143]揭示，ALS中社会认知受损主要归因于原发性执行功能障碍，后者被发现是社会认知表现的主要预测因子，超越了人口统计学、行为、情绪和人格变量。认知和情感ToM的严重缺陷已被证明与冷漠和言语流畅性及命名能力受损有关[157]，而在疾病早期，ToM受损与执行功能障碍有关[137]。另一方面，有几项研究未能发现社会认知/ToM与执行障碍之间的关联[137,141,155]。在这方面，Trojsi等人[136]最近报道，认知和情感ToM成分与非执行障碍（包括记忆和视觉空间能力）相关。

(2) ALS中社会认知损害的神经解剖学基础

一些多模态研究直接针对ALS中社会脑网络的体内退化，使用专门研究结构变化（灰质、白质）[139,148]和功能交替（fMRI）[132]的神经影像技术。证据涉及情绪回路，包括杏仁核和内侧前额叶、OFC和前扣带皮层，以及“心智化”和“共情”网络。特别是，前扣带和右侧额叶-岛叶皮质的灰质萎缩模式被发现与非痴呆性ALS患者的情感和共情表现显著相关[139]。此外，情绪识别技能（特别是影响负面情绪识别）的显著下降与非痴呆性ALS患者右侧下纵束和额枕下束的微结构变化（通过分数各向异性测量）有关[148]。有趣的是，在ALS患者中，右侧半球也被证实在他人的情绪识别中发挥关键作用，特别是负面情绪，伴随腹侧连接额叶、颞叶、边缘和枕叶区域的联合纤维束的特定损伤[147]。

关注认知ToM成分，Carluer等人[137]检测到认知ToM缺陷（即错误信念任务）与双侧背内侧和背外侧前额叶皮层以及补充运动区的脑葡萄糖代谢率之间的显著相关性。这些发现与背内侧和背外侧前额叶区域在认知ToM中的参与[158,159]以及补充运动区在“镜像神经元系统”中的贡献一致[160]。

2.2. 帕金森病与帕金森综合征

帕金森病（PD）主要以运动症状（即静止性震颤、运动迟缓、强直和姿势不稳）为特征，可能表现出早期非运动症状，包括神经精神症状、睡眠问题和认知缺陷，推测是由于黑质多巴胺能神经元丢失及其对前额叶皮层的低刺激[161]。在非运动领域中，社会认知已在PD中得到探索，特别是关于情绪识别和ToM能力。然而，新出现的证据强调了PSP和CBS的非运动症状的严重性，这些症状可能严重影响社会互动并导致情绪识别改变[162,163]。

2.2.1. 社会认知四个领域的改变

关于PD中的情绪识别，几项研究[164-169]揭示了PD患者与匹配的健康对照相比存在情绪识别缺陷。然而，其他研究未能发现这些缺陷[170-174]。最近的一项荟萃分析[175]调查了PD中从面孔和声音的情绪识别，揭示了非痴呆性PD患者中这种能力的显著且适度的缺陷，独立于运动障碍水平。此外，几项研究揭示，PD患者在识别负面情绪（愤怒、厌恶、恐惧和悲伤）方面比正面情绪（快乐、惊讶）更受损[176]，而其他研究表明，负面情绪的识别可能在PD早期阶段受损，然后这种损害主要影响正面情绪[177]。特别是，Hipp等人[178]显示，在早期阶段，PD患者可能仍然倾向于补偿低对比度敏感性的缺陷输入，而这对于欣赏负面面部情绪至关重要。

PD患者的面部情绪识别障碍被发现独立于抑郁症状[167,179-181]、执行缺陷[179,180]和临床方面（即病程和严重程度[180]）。此外，一些研究表明，情绪识别异常可能在丘脑底核刺激后发生[182-185]，可能是由于投射到皮质区域的改变，特别是OFC，其已被认为参与情绪识别[186]。然而，Albuquerque等人[187]最近的一项研究并未在晚期PD中证实这些发现。

关于PSP和CBS，也属于FTLD神经退行性变谱系（即tau蛋白功能/水平异常），PSP患者可能表现出面部（即悲伤和悲伤）和声音情绪识别受损[188,189]，以及CBS患者，可能表现出识别厌恶、悲伤、惊讶和快乐方面的困难，但不包括愤怒和恐惧[163]。此外，一半的PSP患者报告社交障碍对其生活质量有负面影响[190]，在这方面，这种自我感知的社交障碍可能是情绪知识丧失或高阶社会认知功能障碍，如FTLD中观察到的[105]。支持FTLD和PSP之间社会认知损害的这种重叠，Shany-Ur等人[191]评估了社会情绪理解，包括视觉观点采择、信念表征和情绪阅读，在一组神经退行性疾病患者中，包括FTLD和PSP患者，使用了TASIT[52]的社会推理丰富版（SI-E）和社会推理最小版（SI-M）子测试。他们发现，bvFTD和PSP患者在TASIT SI-E的“思考”问题（涉及言语线索项目）上的得分均显著低于健康对照，表明其表征他人言语化观点/信念的能力受损，并且在所有项目上的TASIT SI-E“做”问题得分也显著低于对照，表明其理解他人意图的能力受损。特别是，在PSP患者以及bvFTD患者中观察到了对不真诚沟通和讽刺的理解受损，尽管在bvFTD患者中程度更大[191]。值得注意的是，理解复杂社会互动的失败已被证明会加剧患者不良的社交自我监控和异常社交行为，从而严重影响人际沟通和患者管理[192]。相反，在CBS中，观察到的面部失用症[193]和扁平韵律性言语[194]可能反映了情绪表达能力的受损。

几项研究探讨了PD患者中ToM的两个不同亚成分（即情感和认知亚成分），并揭示了在整个病程中两者的缺陷[169,195-198]。重要的是，Peron等人[199]发现在早期PD患者中，接受药物治疗和未接受药物治疗的患者在ToM任务上的表现没有差异，这表明当退化过程已扩散到多巴胺能通路之外时，PD患者可以观察到ToM缺陷，但在早期PD患者中则不会，因为其神经元丢失仅限于黑质纹状体和边缘系统多巴胺能系统。然而，最近的研究并未证实这些发现，而是揭示了在用药和未用药的PD患者中均出现认知ToM的损害[196,200]，而其他研究则显示情感ToM的损害[195]或两个ToM亚成分的缺陷[198,201]。

认知ToM亚成分的缺陷被发现主要与执行功能障碍相关[198,200,202-204]。相反，Roca等人[196]未发现认知ToM、抑郁、执行功能障碍和药物使用之间的任何关联。关于情感ToM亚成分的缺陷，它们与冷漠[198]和生活质量降低[201]相关，并可能由认知状态差和视觉空间功能障碍预测[205]。

2.2.2. PD和帕金森综合征中社会认知损害的神经解剖学基础

关于面部情绪识别缺陷的结构神经基础，Ibarretxe-Bilbao等人[206]揭示了这些缺陷与OFC体积减少之间的关联，与OFC和杏仁核的退化有关。最近，Baggio等人[207]证实了这些区域内异常在面部情绪识别受损中的关键作用，并发现悲伤、厌恶和愤怒识别不佳也与其它皮质区域的功能障碍有关，如中央后回和右侧枕梭状回、腹侧纹状体、膝下皮层和前扣带皮层。

关注与PD患者情绪识别受损相关的功能变化的先前神经影像学研究揭示，受损的情绪面部识别网络的特征是双侧后扣带回（BA 31）、右侧额上回（BA 10、9、6）和左侧额上回（BA 10、11）的代谢降低[208]。此外，Wabnegger等人[209]发现，与健康受试者相比，PD患者在体感皮层中表现出更强的激活，体感皮层通过内部生成模拟一个人做出某种面部表情时的感觉的体感表征来参与解码情绪状态，因此可能实质性地参与情绪识别（图1）。

关于帕金森综合征，PSP患者的情绪识别受损与右侧额下回的灰质萎缩有关[188]，而在CBS中，神经影像学分析揭示，情绪加工缺陷与旁中央小叶/楔前叶区域以及基底节的萎缩有关[163]。PSP患者已被证明表现出轻微但显著的社会认知局灶性缺陷[191]，这与证据表明他们可能经常表现出行为和人格改变一致，推测是由于皮质下结构与前额叶皮层之间的连接中断所致[210,211]。

关于PD中ToM缺陷的神经关联，Péron等人[212]揭示了受损的ToM能力与属于“ToM网络”（即双侧扣带回、额中回和额下回、梭状回和上颞回，以及双侧顶叶和双侧枕叶）的大脑区域中脑葡萄糖代谢降低之间的显著关联。此外，Diez-Ciranda等人[213]观察到中央前回和中央后回以及额中回和额下回的灰质体积减少可能参与PD中的ToM缺陷。此外，这些作者报告了ToM损害与上纵束（邻近顶叶）的白质改变以及邻近额叶的白质改变之间的关联。

在非典型帕金森综合征中，ToM能力的探索很少。具体而言，在PSP患者中描述了ToM能力受损[188]，并发现与右侧额下回和前内侧额叶皮质的灰质萎缩有关，两者都与ToM领域相关。最后，Poletti和Bonuccelli[214]描述了一例临床诊断为CBS的患者的情感ToM损害病例，其双侧额-颞-顶叶皮质存在18-FDG正电子发射断层扫描代谢减退，右侧半球更为明显。然而，关于多系统萎缩症患者的ToM异常尚无数据报道。

2.3. 阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性痴呆，也是全球神经认知障碍的首要原因，其典型特征是早期且进行性的情景记忆丧失。从神经病理学角度来看，进行性神经退行性变最初影响海马、内嗅皮层和后扣带皮层，随后影响整个颞叶、顶叶和额叶皮层[215]。遵循这一解剖路径，社会认知功能障碍可能在疾病过程中发生，特别是在中重度阶段[216]。相反，在疾病早期，社会不协调似乎主要由记忆、语言和执行领域的普遍认知衰退所调节，而不是真正的社会功能障碍[217]。

特别是，尽管远不如bvFTD常见，AD患者可能表现出社会行为受损、ToM、共情丧失、面部情绪识别和不准的自我意识，并且，尽管作为首发症状不常见，但在社会行为改变中，分别有6.9%、5%和2%的病例报告了脱抑制、社交尴尬和冷漠[218]。

2.3.1. 社会认知四个领域的改变

关于与AD严重程度相关的冷漠和脱抑制，痴呆症社会/行为评估中最常用的工具之一，神经精神量表（NPI）[219]已与临床痴呆评定量表（CDR）[220]结合使用，后者是一个疾病严重程度量表，范围从0（无损害）到2（严重损害）。几个NPI维度，特别是冷漠和脱抑制，与CDR评分相关。此外，冷漠在所有CDR组中最为普遍，并且是CDR 0.5、1和2的AD患者中唯一频率超过50%的症状[221]。

其他类型的社会紊乱在AD中很少描述，例如犯罪行为，这在bvFTD中更为常见[101]。事实上，AD患者很少在疾病极早期出现非典型、类似bvFTD的临床特征。然而，这种表现的特点是比bvFTD更轻微和更受限的行为特征，伴有高共病率的记忆功能障碍和执行功能异常，以及集中在颞顶叶区域的萎缩模式，如典型AD[222]。

识别他人情绪的缺陷在AD[223]及其前驱阶段，即所谓的轻度认知障碍（MCI）[224]中均有报道。大多数情绪识别研究要求参与者识别图片中的情绪表达，结果不一，既有识别全面受损的证据[223,225-227]，也有识别保持完整的证据[228,229]。当考虑特定情绪时，结果也不一致。最近，一项包括AD在内的大样本神经退行性疾病患者研究使用短片而非照片进行了测试[229]。这项研究揭示，AD组与健康对照组相比，情绪识别能力无显著差异。然而，在这方面，应考虑到AD中伴随的基本和高级视觉及视觉空间困难可能对面部识别产生负面影响，进而转化为情绪识别受损[230]。

AD中报道了ToM缺陷[231,232]，尽管AD中的ToM改变仍是一个有争议的话题。具体而言，ToM测试的表现已被揭示并不反映真正的ToM缺陷，而是由普遍（特别是执行）认知衰退所介导的缺陷[233]。

AD中也报道了共情丧失，特别是所谓的“认知共情”（即理解的能力），而情感共情（即分享的能力）相对保留[234]。这种共情类型保留/受损的模式已被证明与一个分布式网络区域的脆弱性有关，该网络以额叶-岛叶皮质为中心，其在AD中的完整性对于维持社会功能至关重要[234]。

最后，AD患者可能还表现出对其功能限制的自我意识差，这可能加剧其行为异常以及患者的可靠性[235]。自我意识可以通过要求患者描述自己，使用一个量表对其在不同领域（如日常生活活动、认知/情绪人际控制）的能力进行评分来轻松测试（例如患者能力评定量表）[235]。特别是，AD患者被发现更容易高估认知和情感功能，而bvFTD患者可能高估其所有领域的功能[235]。

结论与未来展望

异常的人际行为在临床实践中很常见，是许多临床疾病核心诊断标准的一部分。因此，为了克服与社会孤立相关的潜在后果（已知是发病率和死亡率的危险因素[2]），可以预期社会认知干预措施以减少这些残疾对心理健康的负面影响，提高形成和巩固人际网络的能力。在这些策略中，可以根据最近在健康成年人中观察到的训练诱导的行为改善后，已知的社会情感和社会认知脑网络中的结构可塑性证据[236]，以及针对神经退行性疾病患者情绪识别的靶向训练项目的潜在优势[104,237]，来实施针对性的训练项目。

最近，越来越多的关注点转向药物治疗对社会认知缺陷的潜在益处，例如外源性催产素的外周给药可能产生的亲社会效应[238-241]，这可能通过调节血清素能系统介导[239]。

另一种新兴方法与使用脑刺激技术有关，如θ爆发和高频重复经颅磁刺激（rTMS），以调节与共情相关的大脑活动。特别是，通过刺激双侧内侧前额叶皮层的rTMS疗程，已被揭示有助于改善自闭症谱系障碍[242]和重度抑郁症[243]病例中的自我报告社会功能。

最后，鉴于照顾者福祉和合作在任何治疗和康复计划中的关键作用，治疗努力也应致力于确保为他们提供适当的教育和支持。

利益冲突

作者声明本文无利益冲突。

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最后，鉴于照顾者福祉和合作在任何治疗和康复计划中的关键作用，治疗努力也应致力于确保为他们提供适当的教育和支持。

【全文结束】

神经退行性疾病中的社会认知功能障碍：神经解剖学关联与临床意义(PDF) Social Cognition Dysfunctions in Neurodegenerative Diseases: Neuroanatomical Correlates and Clinical Implications