适应环境变化而调整行为是日常生活的关键能力。从职业会议到人际交往，成功往往取决于根据情况变化改变行为的能力。在某些情况下，快速适应甚至关乎生存。科学家们长期以来一直对大脑如何实现这种灵活性感兴趣。
一项发表在《自然通讯》上的新研究，由冲绳科学技术大学院大学（OIST）的神经科学家进行，探索了小鼠大脑这种能力的工作机制，并为研究人员更好地理解成瘾、强迫症（OCD）和帕金森病等疾病提供了线索。
“改变行为背后的脑机制一直难以捉摸，因为适应特定场景在神经学上非常复杂，需要多个脑区之间的互联活动。”OIST神经生物学研究单元负责人、合著者Jeffery Wickens教授解释道。“先前的研究表明，胆碱能中间神经元——释放神经递质乙酰胆碱的脑细胞——参与行为灵活性的实现。在这里，我们能够利用先进的成像技术实时观察神经递质的释放，并深入探究行为灵活性背后的基本机制。”
失望的化学信号
为了研究当预期突然改变时大脑如何反应，研究人员训练小鼠在虚拟迷宫中导航。小鼠学会了哪条路线能获得奖励。在它们熟悉任务后，科学家们意外地改变了正确路径。结果，小鼠经历了预期奖励的丧失。研究团队使用双光子显微镜在这一意外时刻监测大脑活动。
“从神经层面看，我们观察到大脑某些区域乙酰胆碱释放显著增加。从行为层面看，更多小鼠表现出所谓的‘损失-转换’行为——在未获得奖励后改变迷宫中的选择。”研究第一作者Gideon Sarpong博士说。“乙酰胆碱增加越多，小鼠未来改变选择的可能性就越大。我们的结果证明了乙酰胆碱在打破习惯和促进新选择方面的重要性。”
为了验证乙酰胆碱是否确实导致了行为转变，研究人员降低了动物产生这种神经递质的能力。当乙酰胆碱水平下降时，小鼠在失去奖励后改变决策的可能性大大降低。这证实了该化学物质在帮助大脑适应环境变化中起着关键作用。
尽管实验中大多数胆碱能中间神经元增加了乙酰胆碱释放，但少数小细胞群几乎未变化甚至减少。研究人员认为这些区域可能有助于保留先前成功路线的记忆。“这表明小鼠不一定忘记之前获得奖励的路径，而是保留这些信息，以防情况再次变化。”Sarpong博士说。
理解神经系统疾病
研究人员强调，行为灵活性涉及许多相互关联的大脑系统。目前的发现提供了重要线索，但并非完整机制。其他脑区、细胞和神经递质也参与了控制行为如何随新情况变化的复杂网络。
“但这是重要的一块拼图，因为这些胆碱能中间神经元所在的纹状体活动是该系统的核心组成部分。”Wickens教授强调。
除了推进基础神经科学，这项工作还可能对医学产生实际影响。了解乙酰胆碱如何影响行为，有助于研究人员为几种神经和精神疾病开发更好的治疗方法。
“乙酰胆碱水平在帕金森病或精神分裂症等神经精神疾病的治疗中常常发生变化，因此理解这种神经递质的功能对于治疗许多神经精神疾病至关重要。”Wickens教授说。“特别是对于成瘾和强迫症等疾病，患者难以打破习惯和改变行为。因此，理解行为灵活性的机制，有朝一日可能帮助我们开发更好的治疗方法。”
参考文献：“Spatially heterogeneous acetylcholine dynamics in the striatum promote behavioral flexibility” by Gideon A. Sarpong, Rachel Pass, Kavinda Liyanagama, Kang-Yu Chu, Kiyoto Kurima, Yumiko Akamine, Julie A. Chouinard, Loren L. Looger and Jeffery R. Wickens, 17 December 2025, Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-025-66826-1
本研究由人类前沿科学计划（HFSP）研究基金（编号RGP0062/2019，授予J.R.W.）、OIST补贴基金以及日本学术振兴会（JSPS）KAKENHI（资助编号22K15633和24K10485，授予G.A.S.）资助。
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