杜克-新加坡国立大学医学院的研究人员发现了一个分子“开关”，它决定了胰腺癌细胞是对化疗产生耐药性还是响应治疗。这一发现为将一些最具耐药性的肿瘤转变为现有药物能更有效发挥作用的状态指明了潜在方向。
这项发表在《临床研究杂志》上的研究解释了这一开关如何在分子层面运作。结果表明，将靶向治疗与标准化疗相结合，可能会改善那些对治疗已不再有反应的患者的预后。
为什么胰腺癌如此难治？
胰腺癌是全世界最致命的癌症之一。在新加坡，它位列第九大常见癌症，但却是癌症相关死亡的第四大原因。由于症状常常出现较晚，且现有治疗效果有限，大多数患者依赖化疗，而化疗通常只能带来有限的益处。
过去十年间，科学家们已确定胰腺癌的两种主要分子亚型：经典型和基底型。经典型亚型的肿瘤在细胞层面更具组织性，患有该亚型的患者更有可能对治疗产生反应。相比之下，基底型亚型的肿瘤更无序、更具侵袭性，并且通常对化疗耐药。
重要的是，胰腺癌细胞并非固定于一种亚型。它们可以在这些状态之间转换，从可治疗的形式转变为更具耐药性的形式。这种灵活性被称为癌细胞可塑性。
GATA6在肿瘤行为中的作用
研究团队聚焦于一个名为GATA6的基因，该基因有助于维持胰腺癌细胞处于更具组织结构、侵袭性较低的经典型状态。当GATA6水平较高时，肿瘤倾向于以更有序的方式生长，并且更有可能对化疗产生反应。当GATA6水平下降时，细胞失去组织结构，变得更具侵袭性，且更难治疗。
杜克-新加坡国立大学癌症与干细胞生物学项目的David Virshup教授是这项研究的主要作者，他表示：“我们之前知道胰腺癌细胞可以在两种状态之间切换。但我们不了解驱动这一切换的机制。通过识别抑制GATA6的通路，我们现在更清楚地了解了肿瘤如何产生耐药性——以及如何可能逆转这一过程。”
KRAS和ERK通路驱动开关
研究人员将开关追踪到胰腺癌细胞内部的一系列信号。一个名为KRAS的基因在几乎所有胰腺癌中都发生了突变，它不断发送促进肿瘤发展的生长信号。KRAS通过一个名为ERK的伴侣蛋白传递这些信号，后者将指令进一步传递到细胞内部。
当ERK通路变得高度活跃时，它会保护另一个干扰GATA6生成的蛋白质。随着GATA6水平下降，癌细胞失去组织结构，转向更具侵袭性的基底型状态，并对化疗的反应性大大降低。
通过基因筛选、癌细胞中的分子分析以及药物治疗，研究团队证明阻断KRAS和ERK通路可以解除这种抑制。当这种情况发生时，GATA6水平再次上升。癌细胞随后转回更具组织性的状态，并重新获得对化疗的敏感性。
联合治疗显示出更强效果
研究还发现，仅GATA6水平升高就能使胰腺癌细胞对治疗更具反应性。当抑制KRAS和ERK通路的药物与标准化疗联合使用时，抗癌效果比单独使用任何一种方法都更强。然而，这种增强的益处仅在有GATA6存在时出现，这凸显了其在决定哪些患者最可能从联合治疗中获益方面的核心作用。
这些发现有助于澄清为什么GATA6水平较高的患者往往对某些化疗方案反应更好。它们也为正在进行的、测试针对KRAS及相关通路的新疗法的临床试验提供了科学基础。
杜克-新加坡国立大学研究临时副院长Lok Sheemei教授表示：“胰腺癌仍然是最难治疗的癌症之一。这些发现为肿瘤为何对化疗反应不佳提供了机制解释，并为将靶向治疗与现有药物结合提供了合理的策略。”
对其他KRAS驱动癌症的更广泛意义
这些发现的影响可能不止于胰腺癌。许多其他由KRAS突变驱动的癌症也表现出类似的细胞行为变化和治疗反应变化。了解癌细胞如何在不同状态之间转换，可能有助于研究人员解决其他癌症类型的治疗耐药性问题。
杜克-新加坡国立大学院长兼癌症与干细胞生物学讲席教授Patrick Tan评论道：“这项工作展示了基础科学如何揭示关于治疗耐药性的可操作见解。了解癌细胞如何切换状态为我们设计联合治疗提供了更具战略性的方法。”
杜克-新加坡国立大学医学院因其在医学教育和生物医学研究方面的领导地位而享誉国际，它将基础发现与转化专长相结合，以改善新加坡及其他地区的健康结果。
图片说明：Zhong等人报告了致癌性KRAS/ERK/JUNB信号在抑制GATA6（胰腺癌分化主调控因子）中的关键作用。通过免疫组化染色检测胰腺癌异种移植模型中的关键蛋白，并利用DeeVid AI工具增强照片的色彩和纹理。图片来源：Zheng Zhong和Xinang Cao，杜克-新加坡国立大学医学院
故事来源：材料由杜克-新加坡国立大学医学院提供。注：内容可能因风格和长度进行了编辑。
期刊参考文献：
Zheng Zhong, Xinang Cao, Pei-Ju Liao, Raman Sethi, Jeffrey A. Klomp, Clint A. Stalnecker, Jinmiao Chen, Yue Wan, Channing J. Der, David M. Virshup. 致癌性KRAS/ERK/JUNB信号抑制胰腺癌分化调控因子GATA6. 临床研究杂志，2025；136(3) DOI: 10.1172/JCI191370
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