研究人员发现，白血病细胞如何重新调整其内部能量系统以逃避最有效的现代癌症药物之一。通过揭示细胞线粒体内的隐藏机制，科学家可能找到了一种新方法来扭转耐药性白血病的局面。
罗格斯健康中心和合作机构的科学家们发现了为何一种广泛使用的白血病药物对许多患者失效的原因，并确定了一种可能逆转这种耐药性的方法。
研究团队发现，一种特定蛋白质使癌细胞能够改变其线粒体（产生细胞能量的结构）的方式，从而保护它们免受维奈托克（商品名：Venclexta）的影响。这种药物是急性髓系白血病的常见疗法，但在长期治疗后通常会变得效果下降。
当科学家在携带人类急性髓系白血病的小鼠中使用实验化合物阻断这种蛋白质时，治疗重新获得效力并显著提高生存率。
发表在《科学进展》杂志上的这项研究揭示了药物耐药性的一个先前未知的原因，并指出了对抗成人中最致命的血液癌症之一的一种有希望的新策略。
"我们发现线粒体改变了它们的形状以防止凋亡，这是一种由这些药物诱导的细胞自杀，"资深研究作者、罗格斯大学欧内斯特·马里奥药学院和罗伯特·伍德·约翰逊医学院助理教授、罗格斯癌症研究所儿科血液学和肿瘤学卓越研究中心（NJPHORCE）成员克里斯蒂娜·格利特苏（Christina Glytsou）说。
尽管维奈托克通过触发癌细胞死亡使许多急性髓系白血病患者达到缓解，但几乎所有病例都会产生耐药性。五年生存率仍保持在30%，该疾病每年在美国导致约1.1万人死亡。
OPA1在癌细胞生存中的作用
使用电子显微镜和基因筛选，格利特苏团队的成员发现，耐药性白血病细胞产生高水平的一种称为OPA1的蛋白质，该蛋白质控制线粒体的内部结构。具有这些升高OPA1水平的细胞在线粒体膜（称为嵴的隔室）中发展出更紧密、更密集的褶皱，这些褶皱会困住细胞色素c，一种通常在释放时触发细胞死亡的分子。
研究人员通过检查白血病患者的细胞证实了这一发现。那些在治疗后复发的患者显示出比新诊断患者明显更窄的嵴，其中接受维奈托克治疗的患者变化最为显著。
为了测试是否可以通过阻断这种结构变化来恢复药物功效，团队成员使用了两种实验性OPA1抑制剂。在移植了人类白血病细胞的小鼠中，将OPA1抑制剂与维奈托克联合使用，与单独使用维奈托克相比，至少使生存时间延长了一倍。
这种组合在各种白血病亚型中都有效，包括具有p53基因突变的细胞，这些突变与治疗耐药性和不良预后密切相关。
OPA1抑制剂似乎还通过恢复细胞死亡途径以外的其他机制发挥作用。实验表明，缺乏OPA1的细胞变得高度依赖谷氨酰胺这种营养物质，并且容易受到铁死亡的影响，这是一种由铁和脂质损伤驱动的不同形式的细胞死亡。
在小鼠中的测试表明，这些化合物不会损害正常的血细胞生成，这对于任何潜在的人类白血病治疗来说都是一个关键的安全考虑因素。
早期但有希望的进展
这项研究处于早期阶段。由意大利帕多瓦大学的合作者开发的OPA1抑制剂是先导化合物，在可以开始人体测试之前需要进一步改进。
"还有一些时间要走，"格利特苏说，并补充说可能需要第三代化合物来改善药物的溶解度和其他特性。
尽管如此，格利特苏表示，这项工作为治疗耐药性白血病和可能的其他癌症提供了一个有希望的方向，她也是癌症研究所癌症药理学和癌症代谢与免疫学研究项目的成员。
OPA1在多种癌症类型中过度表达，并与乳腺癌、肺癌和其他恶性肿瘤的不良预后和治疗耐药性相关。
参考文献："小分子OPA1抑制剂逆转线粒体适应以克服急性髓系白血病治疗耐药性"，Sofia La Vecchia等人，2025年10月15日，《科学进展》。DOI: 10.1126/sciadv.adx8662
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