科学家们的一项令人惊讶的发现可能会改变治疗痴呆和阿尔茨海默病的方式。最近发表在《自然代谢》杂志上的一项研究揭示了神经元中糖原储存与阿尔茨海默病及额颞叶痴呆等脑疾病之间的强大联系。
这项由巴克老龄化研究所（Buck Institute for Research on Aging）领导的研究表明，一种名为糖原的储存形式在大脑中扮演的角色比以前认为的更为重要。尽管糖原通常储存在肝脏和肌肉中，但少量也存在于大脑中，主要集中在被称为星形胶质细胞的支持细胞内。直到最近，大多数专家还认为这种糖对神经元的作用有限，但现在这一观点已被颠覆。
打破脑部糖循环
在这项研究中，科学家们探索了糖原在tau蛋白病模型中的行为——这是一组以tau蛋白积聚为特征的大脑疾病，tau是一种与阿尔茨海默病相关的缠结蛋白。通过果蝇实验和实验室培养的人类干细胞衍生神经元，研究团队发现这些模型中的神经元储存了过量的糖原。然而，这种糖分堆积并未起到积极作用，反而加重了疾病。
研究的资深作者Pankaj Kapahi博士表示：“糖原并非只是静止地存于大脑中，它实际上参与了病理过程。” tau蛋白似乎直接与糖原结合，阻止其分解。这种阻断导致了一个危险的恶性循环——tau阻止糖分分解，糖分堆积进一步加剧脑细胞损伤。
当糖原无法分解时，神经元会失去对抗氧化应激的重要防御机制，而抗氧化应激与衰老和疾病密切相关。此时，一种关键酶发挥了作用。通过增强糖原磷酸化酶（GlyP）的活性（该酶帮助分解糖原），研究人员成功打断了这一有害循环。
恢复能量平衡并减少损伤
增强神经元中的GlyP改变了糖的使用方式。糖分子不再通过常规的糖酵解途径燃烧供能，而是被重新导向至磷酸戊糖途径（PPP）。这条途径生成NADPH和谷胱甘肽，这些化合物能够帮助清除被称为活性氧的有害分子。这些副产物会对老化的大脑造成严重破坏。
当GlyP活性提高时，果蝇表现出更少的tau相关损伤迹象，寿命也得到了延长。同样，来自额颞叶痴呆患者的干细胞衍生人类神经元也显示出积极反应，疾病标志物显著减少。
研究的主要博士后科学家Sudipta Bar博士解释了这一转变的重要性：“通过增加GlyP活性，脑细胞能够更好地清除有害的活性氧物质，从而减少损伤，并延长tau蛋白病模型果蝇的寿命。”
研究团队还观察到糖原和tau蛋白在神经元中共定位——出现在同一区域——并且可以相互结合。这支持了两者直接相互作用并形成损害细胞的反馈循环的观点。
饮食限制增强脑部防御
研究中最引人注目的发现之一来自于对饮食限制（DR）的考察。长期以来，人们知道饮食限制能够延长多种生物的寿命，现在看来，它还能通过促进糖原分解来保护大脑。在表达有害人类tau蛋白的果蝇中，DR改善了脑部健康并减少了损伤。
从机制上看，DR通过激活大脑中称为cAMP通路的信号路径发挥作用，进而增强GlyP活性。当科学家使用一种名为8-Br-cAMP的药物模拟这种效果时，他们看到了同样的益处——更少的tau缠结和更健康的神经元。Kapahi补充道：“这项工作或许可以解释为什么广泛用于减肥的GLP-1药物对痴呆症显示出潜力，可能是通过模拟饮食限制实现的。”
未来疗法的新方向
这项新研究揭示了脑细胞为何会在神经退行性疾病中失效。研究表明，tau蛋白病不仅是由蛋白质堆积引起的，还与神经元内部糖代谢管理失败有关。
包括阿尔茨海默病、额颞叶变性和进行性核上性麻痹在内的这些疾病，都显示出脑糖代谢异常的迹象。在此之前，糖原与疾病进展之间的具体联系尚不明确。本研究改变了这一点，将糖分堆积视为疾病进程的一个标志性特征。
异常的糖原积累也见于其他脑部疾病，如肌萎缩侧索硬化症（ALS）、中风和拉福拉病。虽然神经元通常不会储存大量糖原，但现有证据表明，当它们确实储存时，可能会引发严重损害。这强化了糖分解不仅仅是次要问题，而是神经元生存的关键因素的观点。
除了代谢研究外，本研究还包括详细的基因和生化分析。研究团队利用代谢组学追踪糖分子如何在不同路径中移动，并通过基因活动了解饮食限制和GlyP如何相互作用。
Kapahi强调了使用果蝇加速这些发现的重要性。“这个简单的动物模型让我们能够更有针对性地进入人类神经元研究，”他说。研究还涉及与Schilling和Seyfried实验室在蛋白质组学方面的合作，以及Ellerby实验室在干细胞研究方面的合作。
重新思考衰老大脑中的糖分
这一突破表明，通过促进糖分在大脑中的健康分解，可能成为减缓或预防痴呆的新策略。未来的治疗方法可能不仅关注淀粉样蛋白和tau蛋白的团块，还会包括增强GlyP活性或模拟饮食限制效果的药物。
虽然要从实验室模型转化为人类疗法还需要更多研究，但前景看起来十分乐观。Kapahi说：“通过发现神经元如何管理糖分，我们可能挖掘出了一种新的治疗策略：一种针对细胞内部化学反应来对抗年龄相关衰退的方法。”
随着全球人口老龄化，对有效的痴呆症治疗方法的需求变得尤为迫切。这项研究带来了希望，即像糖代谢这样基础的过程可能掌握着延长健康大脑功能的关键。
理解并可能重新平衡大脑中糖分的处理方式，或将有助于扭转神经退行性疾病的战斗局势。
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