科学家表示，一种他汀类药物的替代药物可能有助于控制潜在致命的胆固醇水平。研究人员发现了高胆固醇水平如何瓦解肝脏防御机制——以及新药物如何对抗这一问题。
与胆固醇相关的心脏疾病仍然是全球主要的死亡原因。尽管医生现在比以往有更多的治疗选择，包括他汀类药物，但许多患者仍无法达到安全的胆固醇水平或无法耐受现有药物的副作用。
在英国，医生经常为NHS（国家医疗服务体系）患者开具阿托伐他汀（立普妥）和辛伐他汀（舒降之）。他汀类药物可能会导致一些人出现肌肉疼痛、压痛或无力，尽管大多数人不会出现副作用。
现在，美国研究人员揭示了一条先前未知的生物通路，解释了为什么高胆固醇饮食会逐渐削弱我们身体从血液中清除有害低密度脂蛋白（LDL）——即"坏"胆固醇——的能力。加州大学圣地亚哥分校医学院的研究团队还确定了一种已在人体中证明安全的候选药物，可能解决这一问题。
新的胆固醇发现解释了"谜题的关键部分"
研究高级作者艾伦·萨尔蒂尔教授表示："我们长期以来一直知道高胆固醇饮食会降低肝脏从血液中清除胆固醇的能力，但我们并不完全理解原因。这一新发现解释了这一谜题的关键部分。"
他指出，肝脏是负责从血液中清除胆固醇的主要器官，使胆固醇能够被分解并在其他地方利用。萨尔蒂尔教授解释说："这是通过LDL受体实现的，这些受体位于肝细胞表面，像对接站一样，从血流中抓取LDL胆固醇并将其拉入细胞内进行处理。
"肝细胞上的LDL受体越多，从血液中清除的胆固醇就越多——这就是为什么大多数降低胆固醇的药物，如他汀类药物或PCSK9抑制剂，通过保护或增加这些受体的数量来发挥作用。"这项开创性研究发表在《自然》杂志上，使用了小鼠和人类细胞的组合进行。
该研究发现了一种先前未被识别的机制，该机制无声地对抗胆固醇清除过程，逐渐减少LDL受体的数量，并导致血液胆固醇水平升高。研究团队发现，当一种称为Ral的蛋白质（萨尔蒂尔教授此前在脂肪细胞中研究过）被高饮食胆固醇激活时，就会触发这一过程。
Ral的激活程度越高，可用于从血流中清除胆固醇的LDL受体就越少。萨尔蒂尔教授指出，耗竭过程最终取决于一种称为组织蛋白酶A（CTSA）的酶。
"对新型降胆固醇药物的真正需求"
研究团队确定，用小分子抑制剂阻断CTSA足以稳定LDL受体，并在小鼠体内"显著降低"循环LDL胆固醇。萨尔蒂尔教授补充道："由于有些人即使使用现有药物也无法达到安全水平，因此对新型降胆固醇药物仍有真正的需求。
"我们发现的这条新通路与现有药物靶向的任何通路都完全不同，这为我们填补这一空白提供了新的机会。"萨尔蒂尔教授指出，在取得基础生物学突破后，通常需要进行大量进一步研究才能确定能够靶向它的药物。
然而，在这种情况下，CTSA抑制剂已经通过了药物开发的早期阶段，最初是作为心力衰竭的治疗方法。尽管最终出于战略原因被搁置，但该药物此前已进入1期临床试验，并成功通过了安全性评估。
萨尔蒂尔教授认为，这一新发现表明，这种研究性药物现已准备好在2期临床试验中用于高胆固醇治疗。他接着说："幸运的是，有一种实验性药物已经放在架子上，并且已在人体中证明是安全的。
"我们希望通过对临床试验进行测试，来验证它是否有效——这可能会比预期更快地为患者带来新的治疗选择。"
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