KARDINAL研究：每月注射托拉马森在难治性高血压中可能并未增强降压效果
针对血管紧张素原的药物重复注射并未比单次给药更能降低血压
作者：Caitlin E. Cox
2026年3月28日
路易斯安那州新奥尔良——根据II期KARDINAL试验的结果，对于已经接受两种或多种药物治疗但血压仍未得到控制的高血压患者，与这种新型药物的单次给药相比，每月注射托拉马森（Kardigan）能更有效地降低血浆血管紧张素原（AGT）水平。但在20周内，重复给药并未导致更大的血压降低。
克利夫兰诊所基金会（俄亥俄州）的Luke J. Laffin博士今天在美国心脏病学会（ACC）2026年科学会议上公布了这些结果。
会议报告 ACC 2026
KARDINAL：托拉马森在未控制高血压患者中的有效性和安全性
Laffin在突破性研究会议前向记者表示，托拉马森"抑制肝脏血管紧张素原的产生"。"我们知道，在服用零至一种药物的患者中，AGT抑制可降低血压。然而，对于服用多种药物（包括血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂）的患者，还需要更多数据。"
AGT是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中生成的所有肽的前体。
美国心脏协会前任主席、2025年美国高血压指南编写委员会主席Daniel W. Jones博士（密西西比大学，杰克逊维尔）提醒说，KARDINAL是一项II期试验，代表了对托拉马森研究的早期阶段。
他通过电子邮件告诉TCTMD："现在还为时尚早，无法真正了解这种药物是否以及如何融入高血压的临床管理。与少数其他研究中的药物类似，它可能提供定期注射药物的潜力，而非每日口服使用，以提高依从性。当治疗计划更容易遵循时，患者更有可能坚持治疗；因此，定期注射可能比记住每天服药更受青睐。"
据TCTMD报道，还有几种其他药物正在探索作为治疗抵抗性高血压这一棘手问题的解决方案。
Zilebesiran（Alnylam Pharmaceuticals公司），一种小干扰RNA制剂，与托拉马森一样靶向AGT产生，在KARDIA-2试验中已显示出前景。采取不同方法的是lorundrostat（Mineralys Therapeutics公司），这是一款在Advance-HTN试验中研究的新型醛固酮合成酶抑制剂。另一款醛固酮合成酶抑制剂baxdrostat（CinCor Pharma公司）在II期HALO试验中未能显示优于安慰剂的益处，但在BrigHTN试验中确实有效。此外，还有aprocitentan（Tryvio；Idorsia Pharmaceuticals公司），这是一种内皮素受体拮抗剂，已于2024年获得美国食品药品监督管理局批准用于未控制的高血压。
KARDINAL试验
KARDINAL试验纳入了办公室收缩压大于135 mm Hg的成年患者，尽管他们已经接受了2至5种抗高血压药物治疗。超过80%的患者正在使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂。所有患者的估算肾小球滤过率（eGFR）均大于30 mL/min/1.73 m²。
随机化患者的平均年龄为61岁，59%为女性，33%患有糖尿病，11%的eGFR > 60 mL/min/1.73 m²，49%为黑人。
该研究包括三个阶段，首先是一个为期4周的安慰剂导入期（n = 279），随后是一个为期4周的活性导入期，在此期间患者（n = 206）接受了单次皮下90毫克托拉马森注射。在8周后，参与者（n = 198）被随机分配接受额外四次托拉马森剂量或匹配的安慰剂治疗16周。
KARDINAL有两个主要终点：从基线到第20周血浆AGT和诊室测量收缩压水平的变化。
在安慰剂导入期前，平均诊室血压为147/90 mm Hg，导入期后为147/89 mm Hg。在活性导入期后，平均血压为140/87 mm Hg。首次托拉马森给药20周后，单剂量组（-6.7 mm Hg；95% CI -9.8至-3.5）和每月给药组（-6.7 mm Hg；95% CI -9.8至-3.6；P = 0.97）的诊室收缩压最小二乘（LS）均值变化几乎相同。
在血浆AGT方面，每月给药具有优势。到第20周，随机分配为单次托拉马森剂量的患者AGT百分比变化LS均值为-23.0%（95% CI -27.8至-18.2%），而每月给药组为-67.2%（95% CI -71.9至-62.4%）（P < 0.0001）。
严重不良事件在单剂量组中发生率为2.1%，在每月给药组中为5.0%，后者还经历了更多的注射部位反应。一名接受每月托拉马森治疗的患者死亡，尽管现场调查人员认为该死亡与研究药物无关。
新靶点？
研究人员在论文中指出："基于核酸的治疗药物减少肝脏AGT合成代表了一种新的RAAS调节方法，这些药物持久且不依赖每日依从性。肝脏AGT抑制针对循环AGT的主要来源，可能在给药间隔期间对AGT的下游产物（如血管紧张素II）提供更持续的降低。"
然而，研究人员表示，KARDINAL未能明确回答靶向AGT是否最终能为已经接受多种抗高血压药物治疗的患者带来更低的血压。考虑到该药物的消除半衰期在2至4周之间，单次托拉马森给药20周后AGT的持续抑制是出乎意料的。
BrigHTN试验（针对baxdrostat）的高级研究员、伦敦玛丽女王大学（英格兰）的Morris Brown博士告诉TCTMD，鉴于血管紧张素转换酶抑制剂和/或血管紧张素受体阻滞剂已经靶向RAAS，他认为在已经使用这些药物的患者中靶向AGT并没有多大意义。他说，AGT抑制可能提供的不仅仅是降低血压，而是"只需每月给药一次的可能便利性"。
此外，"由于血管紧张素原水平在大多数患者中不是决定血管紧张素II（活性分子）水平的限速步骤，因此可能需要接近100%的降低才能对血压产生影响。对于肾素-血管紧张素系统的其他组成部分，我们已经知道这一点——有效剂量的血管紧张素转换酶抑制剂使酶活性降低近100%。"Brown解释道。
Laffin提出了KARDINAL中血压差异缺乏的几个原因。
"第一，单次托拉马森给药可能导致持续的诊室血压降低，即使血管紧张素原抑制仍然存在。第二，残余的AGT抑制可能减弱了治疗组之间的诊室血压差异，因此需要更大样本量的更大规模研究。最后，"他补充道，"不能排除，尽管我认为这种可能性较小，即在安慰剂导入期后，背景药物的依从性提高或血压出现了额外的均值回归。"
Laffin表示，该试验的一个局限性是缺乏仅安慰剂的对照组。
美国心脏病学会预防委员会成员、弗吉尼亚联邦大学（里士满）的John D. Bucheit药学博士参加了新闻发布会，他表示同意，但认为该试验确实关注了一个关键的临床需求。
Bucheit说："高血压是我们都面临的一个主要问题，我们在美国的控制率低于我们期望的水平。因此，拥有新的治疗选择真的很重要。这里的关键信息是'这种药物确实降低了血管紧张素原，因此这是治疗中的一个潜在靶点。我认为重要的是，未来我们需要那些安慰剂对照组。'"
Jones向TCTMD指出，KARDINAL的设计包含4周的活性导入期并不常见，"可能使评估降压效果变得更加困难。"他补充说，研究最成熟的领域是了解可能导致治疗抵抗的因素。
来源
- Laffin LJ, Wang Q, Sarraju A, 等. 托拉马森在未控制高血压患者中的疗效：KARDINAL II期随机临床试验. JACC. 2026;提前在线发表。
披露
- KARDINAL由Kardigan资助。
- Laffin报告称，他曾担任Recor、Medtronic、Eli Lilly、Mineralys、Crispr Therapeutics、Idorsia、Novartis、Kardigan、Novo Nordisk、AstraZeneca、Boehringer Ingelheim、Arrowhead Pharmaceuticals、Ripple Medical和Stability Health的顾问或指导委员会成员。他已从AstraZeneca获得关于瑞舒伐他汀研究的研究资金。他从Belvoir Media Group、Elsevier和Springer Nature获得版税。对于与Kardigan的工作，他未获得个人报酬，资金支付给克利夫兰诊所心脏、血管和胸外科研究所的学术研究组织C5 Research。
- Jones报告无相关利益冲突。
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