想象一个救命的抗生素不再起作用的世界。这可能很快就会成为现实，正如最近发表在《自然·微生物学》上的一项研究所显示的那样。
一组匈牙利科学家研究了革兰氏阴性菌（包括臭名昭著的病原体如大肠杆菌和肺炎克雷伯菌）如何发展出耐药性。他们将目前使用的抗生素与新候选药物进行了比较，并发现了一个令人担忧的现象：细菌以惊人的速度进化出耐药性，即使是对最近开发的药物也是如此。这项研究强调了在我们耗尽有效治疗方法之前，迫切需要创新策略来对抗抗生素耐药性。
抗生素耐药性细菌
抗生素耐药性是一个日益严重的全球健康危机。细菌自然会进化出逃避抗生素的机制，但这些药物的滥用和过度使用加速了耐药性的产生。革兰氏阴性菌，如大肠杆菌和铜绿假单胞菌，尤其令人担忧，因为它们能够迅速发展出耐药性并快速传播耐药基因。
虽然不断有新的抗生素被开发出来，但先前的研究表明，细菌往往比这些创新更快地进化出耐药性。研究表明，耐药性通常通过自发突变或细菌间的基因转移而出现，通常在药物引入后的几年内就出现了。
世界卫生组织警告说，如果不立即采取行动，常见的感染和小伤可能会再次变得致命。
此外，首席研究员帕尔·查巴指出，专注于开发针对多种细菌的广谱抗生素而不是具有长期可持续性的抗生素也加剧了这一问题。
研究概述
本研究探讨了一个关键问题：新抗生素在持续的耐药性斗争中是否表现更好。研究人员分析了40株革兰氏阴性菌（包括大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌）的耐药性发展情况。
他们测试了19种抗生素，包括13种正在临床试验中的新开发药物和6种广泛使用的抗生素。该研究采用了两种主要方法：耐药频率（FoR）测定和适应性实验室进化（ALE）实验。
在FoR测定中，细菌培养物暴露于不断增加的抗生素浓度下，以估计自发耐药突变的速率，而在ALE实验中，细菌长时间暴露于抗生素中，经过多代选择出高度耐药的群体。
此外，研究人员对381株实验室进化的菌株进行了全基因组测序，以识别与耐药性相关的遗传突变。还使用功能宏基因组筛选来检测细菌群体中的移动耐药基因。
该研究还考虑了遗传背景的影响，使用了多个具有不同敏感性特征的细菌菌株。研究人员应用统计模型评估初始抗生素敏感性是否影响长期耐药性的发展。
在整个实验过程中，他们测量了最小抑菌浓度（MIC），以确定由于细菌适应而导致的抗生素效力下降程度。
通过结合实验室进化和基因组分析，本研究旨在全面了解细菌如何适应现有和新抗生素，理解驱动耐药性的因素，并揭示可能有助于未来药物开发策略的潜在脆弱点。
主要发现
研究发现，细菌对传统和新开发的抗生素都以相似的速度发展出耐药性。
接近87%的实验室适应菌群达到了超过药物峰值血浆浓度的耐药水平，这意味着这些抗生素在实际应用中可能变得无效。
基因分析还显示，耐药突变经常靶向涉及药物转运和代谢的关键细菌基因。一些菌株表现出高频率的功能丧失突变，使某些途径失活，从而使它们更具耐药性。
令人惊讶的是，许多耐药突变已经在天然细菌群体中存在，这表明在选择压力下，耐药性可以迅速出现。
对于某些抗生素，耐药性在几代内就进化出来了。例如，大肠杆菌和鲍曼不动杆菌对SPR-206和SCH-79797这两种有前途的抗生素候选药物迅速发展出显著的耐药性。研究还发现，不同抗生素之间的突变谱有相当大的重叠，表明细菌无论面对哪种类型的药物，都会使用共同的耐药策略。
此外，在临床和环境细菌样本中检测到了移动耐药基因。这些基因可以在细菌之间传播，进一步加速耐药性的发展。研究证实，初始抗生素敏感性水平影响耐药性发展的速度，突显了在开发新抗生素时考虑遗传背景的重要性。
尽管有这些令人担忧的发现，但仍有一线希望。研究还发现了减缓耐药性进化的潜在方法。某些药物组合和多靶点方法似乎减少了耐药突变的可能性。
然而，没有一种测试过的抗生素符合理想的耐药性防护药物的所有标准，这突显了在这方面进行更多研究的紧迫性。
结论
总之，该研究发现细菌甚至对新引入的药物也会继续发展出耐药性，强调了创新药物设计和负责任使用抗生素的重要性。
研究结果表明，如果不立即采取行动，现代医学的有效性将面临风险。未来的研究应侧重于设计能够最小化耐药性进化的抗生素或抗生素组合，并实施政策以在全球范围内遏制抗生素的滥用。
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