编者注：本报道由全球健康报道中心合作完成，获得普利策中心支持。
作为一名血液癌症如白血病的新锐专家，马塞尔·范登布林克博士学习执行医学界最精细的高难度操作之一：从20世纪90年代初开始，他许多病情严重的患者接受了精密的程序，重建或重新安装一个新的免疫系统。
这种被称为同种异体造血细胞移植的程序，使用强效化疗几乎完全清除患者的免疫系统，为来自捐赠者的细胞移植替换创造条件。在新免疫系统扎根之前，患者极其脆弱。
移植患者被置于比喻性甚至有时字面意义上的隔离环境中，连续数月待在空气流动严格控制的病房里，以防范微生物。"护士和家人会通过塑料上穿过的手套与患者接触，"范登布林克回忆道。
为在新免疫系统接管之前维持无菌状态，患者还会接受高剂量广谱抗生素治疗。但尽管采取了所有预防措施，在20世纪90年代，约四分之一的患者死于感染和其他并发症，包括移植物抗宿主病，即移植的免疫细胞攻击患者自身组织。
范登布林克表示，他和该领域的同事逐渐认识到，其中一些问题是我们自己造成的。"我们的激进治疗造成了大量附带损害，"他说。
这种逐渐的认识帮助开创了一个癌症研究领域：我们肠道中的微生物与免疫系统之间的联系。
上个月，当美国卫生与公众服务部部长小罗伯特·F·肯尼迪前往加利福尼亚州杜阿尔特的希望之城癌症中心参加研究研讨会时，这一焦点得到了凸显，范登布林克于2023年被任命为该中心总裁。美国国立卫生研究院院长杰伊·巴塔查里亚博士在会上表示，最近的研究发现"令人震惊"。
2026年5月13日，美国卫生与公众服务部部长小罗伯特·F·肯尼迪（左）在加利福尼亚州杜阿尔特参观希望之城微生物组实验室，与马塞尔·范登布林克博士和罗伯特·詹克博士（右）一起。
该研讨会的标题颇具雄心，将微生物组称为"癌症预防和治疗的下一个前沿"。事实上，美国临床肿瘤学会最近的一份出版物列出了近100项最近或正在进行的研究，测试各种方法来操控所谓的肠道微生物组以帮助治疗癌症。
微生物组在免疫疗法方面似乎尤为重要，免疫疗法依靠药物操控人体自身免疫系统，以便更好地攻击癌症。
在未来几天，克利夫兰大学医院西德曼癌症中心的一名肾癌患者将成为首个参与首期后期试验的参与者，该试验测试益生菌作为增强癌症治疗的一种方式。这项多中心研究正在测试CBM588，一种称为丁酸梭菌的细菌菌株。CBM588在日本已是广受欢迎的膳食补充剂，可在柜台直接购买，用于处理胃肠道问题。
马塞尔·范登布林克博士表示，他和同事们意识到，一些激进的癌症治疗"造成了大量附带损害"。
在接下来的几年里，近700名患有晚期肾细胞癌的患者将在常规免疫治疗的同时服用CBM588胶囊。该研究的三位主要研究员之一佩德罗·巴拉塔博士毫不掩饰其雄心，他说："我们希望能改变治疗标准。"
这项由美国国家癌症研究所资助的研究，遵循了少数涉及肾癌或肺癌的小型研究，包括洛杉矶希望之城癌症中心的一项研究，该研究发现CBM588改善了接受免疫治疗的肾细胞癌患者的预后。
来自家禽的启发
领导希望之城研究并担任新试验共同研究员的苏曼塔·帕尔博士表示，他对微生物组的兴趣始于十多年前。当时他开始与希望之城的生物统计学家保罗·弗兰克尔博士交谈，后者分享了家禽养殖场和其他畜牧业生产者观察到肠道细菌与其动物健康之间的相关性。
"如果他们的鸡[健康且生长良好]，他们在放入新鸡时会限制清理垫料的频率，"弗兰克尔解释道。此外，他表示，许多动物被给予益生菌或益生元，以保持其微生物群繁荣。例如，猪被喂食菊粉。"这基本上是一种纤维产品，是一种益生元，他们用它来促进双歧杆菌。他们确切知道自己在做什么。"
商业农业操作通常不会发布有关这些做法的研究。但益生菌和益生元的扩展使用与限制抗生素无节制使用的新联邦法规同时发生，这些变化旨在减少过度使用并减缓耐药细菌的发展。
癌症研究人员也逐渐认识到抗生素在塑造我们体内细菌方面的重要作用。"人们现在更加关注抗生素管理，"帕尔说。"如果确实需要，我们绝不会劝阻某人使用抗生素，但我认为我们使用时更加谨慎。我们已经让[医生]提出疑问：'天哪，这对我的患者、在这种特定情况下真的是正确的事情吗？'"
蒙特利尔癌症研究所CHUM微生物组中心联合主任阿里埃尔·埃尔克里夫博士表示，遵循"首先，不造成伤害"的格言很重要。这不仅出于对抗药性的担忧，还因为研究发现大量使用抗生素与不良预后独立相关。
在CHUM微生物组中心，除非确认细菌感染，否则患者不会接受抗生素治疗，罕见情况除外。医生针对特定感染定制治疗，而不是依赖广谱抗生素，后者也会消灭有益菌群造成附带损害。据埃尔克里夫称，在2019年启动一项强化教育活动后，开始免疫治疗前30天内接受抗生素的肺癌患者比例从20%降至5%。
许多领先的癌症中心已对使用抗生素采取类似的谨慎态度。这包括希望之城。
"我们在小鼠和人体中都发现，你对[有益]细菌造成的损害越少，结果就越好。你的预后更好，"范登布林克说。
在他自己的骨髓移植领域，范登布林克和同事们分析了1300多名接受捐赠者细胞的人的粪便样本。他们发现，菌群失调——肠道微生物组中有益菌种减少的失衡状态——与死亡可能性直接相关。范登布林克表示，菌群失调也与接受自身造血细胞移植的患者生存率较低相关。在这种程序中，健康的细胞在化疗和放射治疗前被收集并冷冻，然后在之后输注。
这些结果的原因复杂，仍在逐步解析中。"还有很多未解之谜，"埃尔克里夫说。
在某些情况下，有益菌的损失使有害菌种肆意横行。健康的人类肠道含有数百种菌株；范登布林克记录了极端案例，其中患者消化道中的所有物质都被清除，只剩下一个菌种。
"太疯狂了，"他说。"你从拥有亚马逊雨林，300或400种不同细菌生活在一个精心发展的生态系统中，变成了只有一个细菌。我的天啊！"
其他研究将菌群失调与炎症联系起来，这可能导致腹泻和其他问题，包括危险细菌从肠道泄漏感染血液和其他身体部位。
食物与免疫力
食物的作用是另一个高度关注的领域。德克萨斯大学MD安德森癌症中心研究人员2021年发表的一项开创性论文显示，食用高纤维饮食的患者对黑色素瘤治疗的反应更好：纤维摄入量每增加5克，癌症进展或死亡风险降低30%。
其他研究随之而来，肠道细菌与免疫系统之间似乎存在强烈联系。人类肠道的表面积约为皮肤覆盖面积的20倍。据范登布林克称，这一广阔区域容纳了约三分之一的人体T细胞和B细胞——关键的免疫细胞。由于它们浸没在厚厚的细菌海洋中，肠道成为免疫系统学习对抗入侵者和肿瘤中发现的异常细胞的试验场。这需要健康的细菌平衡。
范登布林克解释说，挑战在于学习如何在免疫系统脆弱的危重患者中保持这种平衡，他们可能需要抗生素来对抗危及生命的感染。
在范登布林克职业生涯的大部分时间里，预防措施包括警告造血细胞移植接受者避免新鲜水果和蔬菜，担心他们可能暴露于微量污染物。移植后的最初几周，许多患者进食困难，医生通常鼓励他们依赖高热量营养，含大量简单糖分。
"20年来，我到处告诉他们，'哦，就喝能量饮料吧'，"范登布林克说。"但事实证明，那真的很糟糕！"
他和其他人发现，问题在于高糖、单一的饮食是促进有害菌种生长的"火箭燃料"。
近年来，希望之城开发了截然不同的菜单。最近一个周二，60岁的金伯利·希普曼正在从治疗急性淋巴细胞白血病的移植中恢复，她享用着一份有机甜菜沙拉，上面配着鸡肉。"我一直疯狂地吃，这里的食物非常好，"她在手术后四周的病床上说。"这沙拉是我最喜欢的，但汤也很好，而且每天都有特色菜。"
根据医院政策，新患者在入院后三天内会见营养师。住院患者可以从新鲜选项菜单中选择，希望之城临床营养服务总监尤阿登表示，患者被鼓励尽快食用"真实"食物。她解释说："这些人免疫功能低下，所以我们仍然不推荐豆芽、蓝纹奶酪或寿司等容易污染的食物。但我们会告诉他们，只要清洗干净，水果和蔬菜是可以的。"
研究已表明，食用健康食物，特别是高纤维饮食，实际上能改善对免疫疗法的反应，并与更好的预后相关。
希望之城微生物组计划主任罗伯特·詹克博士在MD安德森研究中心工作时，该中心研究人员发表了关于纤维的开创性论文。他表示，某些肠道细菌将纤维代谢成短链脂肪酸。虽然确切机制尚不清楚，但这些脂肪酸似乎能改善T细胞的存活和功能。它们"还能防止有害细菌，作为结肠内壁的营养，并似乎能抑制炎症，"詹克说。
范登布林克实验室的微生物学家詹妮·帕雷德斯博士正在启动一项试验，她将提供饮食指导和高纤维餐食，并跟踪造血细胞移植接受者在医院通常停留的40天内以及出院后额外60天内（此时他们仍面临移植物抗宿主病和其他并发症的高风险）吃下的每一口食物。
帕雷德斯表示，目标是更好地了解预防菌群失调所需的内容，并最终指导治疗。"我能预见这位患者对我们在医院提供的食物会如何反应吗？我能预见这对他们的微生物组和新陈代谢会产生什么影响吗？"
詹妮·帕雷德斯博士正在启动一项试验，该试验将跟踪造血细胞移植接受者在面临并发症高风险期间所吃的食物。
但这一雄心面临严峻障碍，首先是我们的微生物景观令人眩晕的复杂性。肠道中不仅有数百种常见细菌，还有病毒和噬菌体。此外，弗雷德·哈钦森癌症中心的血液学家兼副教授阿明·拉希迪博士表示，"即使你了解每种微生物的作用以及其中任意两种如何相互作用，当你将三种放在一起时，你仍然无法预测会发生什么——更不用说将一百万种放在一起了。"
使谜题复杂化的是：细菌的行为不同，产生的代谢物也不同，取决于存在哪些其他细菌、肠道状况和其他因素，甚至是时间。"复杂性问题令人谦卑，"生物统计学家弗兰克尔说。"令人欣慰的是，我们在没有完整知识的情况下，已经非常善于取得进展。"
从"二号"获得提升
如果有一种方法同时体现了这种复杂性和知识的相对原始状态，那就是使用粪便微生物群移植。这涉及从健康人或对免疫疗法成功响应的患者中提取纯化粪便，并将混合物——通常以药丸形式——给予新患者。
拉希迪正在分析一项研究的数据，该研究中接受造血细胞移植的患者首先接受粪便微生物群移植。明尼苏达州的合作者收集了健康捐赠者的粪便，然后筛选出危险病原体和与抗生素耐药性相关的基因。该材料被过滤成浓缩和纯化形式，并装入胶囊。总共157名患者接受了这种微生物混合物或安慰剂。
在早期研究中，拉希迪的团队发现移植确实纠正了菌群失调，但并未改变感染风险。"尽管我非常喜欢[粪便移植]在修复微生物组方面有效，但我有点困扰于我不明白这是如何发生的，"他说。
不那么复杂的粪便移植早在公元四世纪的中国就有报道。在过去十年中，它们越来越多地被用于治疗严重的、危及生命的结肠炎症。这种问题的常见原因是艰难梭菌感染，如果抗生素清除了竞争菌种，这种细菌可以在结肠中泛滥。
越来越多的粪便微生物群移植——通常以药丸形式——被用于治疗严重的、危及生命的结肠炎症。
仅在过去几年中，就已启动至少40项癌症试验，测试各种形式的粪便微生物群移植。"我们知道，与未产生毒性的患者相比，产生与免疫疗法相关毒性的患者具有不同的微生物组构成，"埃尔克里夫说。"想法是，如果我们能用类似健康捐赠者的微生物组替换他们的微生物组，我们可能治愈问题的根源，并有望让他们重新接受免疫疗法。"
这项工作包括一些显著成功。当他们将免疫疗法与来自健康志愿者的粪便移植结合时，埃尔克里夫和她在CHUM微生物组中心的同事们使对肺癌治疗有反应的人数翻倍，并在黑色素瘤上取得了类似结果。该研究发表在《自然医学》杂志上。
使用健康捐赠者有助于规避粪便移植的潜在严重限制。其他著名试验发现了令人印象深刻的益处，但仅在使用来自单一"超级捐赠者"的材料时：一位此前对治疗表现出强烈反应的癌症幸存者。除了明显难以扩大规模外，还有例子表明特定不良事件与来自单一捐赠者的特定细菌相关。
除学术研究外，多家商业实体正在开发或改进粪便移植版本。首个获得美国食品药品监督管理局批准的产品是费林制药的Rebyota，旨在治疗艰难梭菌感染。塞勒斯制药公司（范登布林克在此有财务利益）已获得FDA快速通道指定，开发一种旨在减少接受造血细胞移植患者感染和移植物抗宿主病的产品。
在第三家公司坎瓦斯生物科学公司，最先进的两种产品都是公司CEO兼联合创始人马修·程博士描述的"合成粪便移植"，但存在显著差异。一种模仿"超级捐赠者"的粪便样本，这位MD安德森的前患者通过免疫疗法完全逆转了晚期癌症；第二种使用基于从未患过癌症的健康捐赠者中发现的混合物。根据程的说法，第一种产品包含145种细菌，第二种"约50种"。令人惊讶的是，他说，"两种产品之间没有一个菌株重叠。"
帕尔认为，粪便移植与其说是长期解决方案，不如说是帮助临床医生了解微生物组哪些方面最有价值的手段。"我们真正需要学习的是，在[粪便移植]的构成中，是什么特定元素驱动了反应。"
他正在帮助领导的后期益生菌研究是一种更简单的方法，使用单一成分。其他寻求招募微生物组对抗癌症的单一成分干预措施利用山羊奶、马铃薯淀粉和卡姆果——一种南美浆果。埃尔克里夫在蒙特利尔的研究小组进行的一项小型研究表明，后者提取物与免疫疗法结合，帮助了黑色素瘤和肺癌患者。
尽管对可能性充满热情，帕尔警告不要超越证据。"自从我们开始发布结果以来，我知道很多患者一直在服用这些补充剂，"他谈到CBM588和其他益生菌时说。"但我确实敦促他们等待临床试验的数据发布。我知道这真的很难做到，但我正试图以与高级[药物]相同的严格标准来看待CBM588以及该类别中的所有药物。"
与此同时，未解答的问题并未阻止希望之城改变其住院食品服务菜单，运行季度食品库，或种植患者和员工可以采摘新鲜蔬菜的花园。
范登布林克表现出哲思态度。
"我们正试图将饮食变成一种药物，"他说。"但我们才刚刚开始学习如何操控它。"
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