由医学研究委员会医学科学实验室（LMS）和帝国理工学院团队领导的科学家们发现，一组新药物可以利用近期揭示的衰老细胞（或称为"僵尸样"细胞）的弱点，这一发现可能为癌症和年龄相关疾病带来新的治疗方法。
衰老细胞处于一种危险的平衡状态：高浓度的铁和其他有害物质使其面临细胞死亡的风险，但它们通过过量产生一种名为GPX4的保护性蛋白来抵消这种风险，从而避免死亡。研究团队表明，针对这种防御机制可以移除保护屏障，并可用于治疗与细胞衰老相关的疾病，包括癌症。测试显示，将抗癌疗法与GPX4抑制剂结合使用，可以消除黑色素瘤、前列腺癌和卵巢癌模型中的衰老肿瘤细胞。研究人员认为，这种方法可以补充现有治疗手段，为癌症患者带来迫切需要的治疗改善。
LMS的博士后研究员Mariantonietta D'Ambrosio博士是该国际研究团队在《自然细胞生物学》杂志上发表的论文的第一作者，该论文题为"电亲性化合物筛选确定GPX4依赖性铁死亡是衰老细胞的脆弱点"。
癌症的生长是由于细胞不受控制的分裂所致。但在大多数肿瘤中，有一部分细胞根本不分裂：这就是衰老细胞。研究团队解释说，化疗通常会增加肿瘤中衰老细胞的比例，因为它旨在抑制快速增殖。然而，尽管这些衰老细胞不会直接增大肿瘤的体积，但它们仍能以自己的方式造成严重危害。
衰老细胞也是纤维化等衰老状况的一个特征，它们通过分泌增加增殖、促进癌症扩散和引发不良免疫系统活动的分子来影响邻近细胞。团队写道："衰老细胞推动衰老和包括癌症在内的年龄相关病理。"因此，人们对开发直接靶向并杀死衰老细胞的药物（不仅限于癌症）的兴趣日益增加。他们继续写道："因此，能够选择性杀死衰老细胞的药物（即衰老细胞清除剂）具有广泛的治疗吸引力。'能够选择性杀死衰老细胞的化合物（衰老细胞清除剂）可以治疗不同的年龄相关疾病。'"
D'Ambrosio及其同事的研究确定了一种在癌症中杀死衰老细胞的新方法。D'Ambrosio解释道："长期以来，人们一直认为衰老是有益的，因为衰老细胞不增殖，而这是癌症的核心特征。常规化疗会诱导衰老，阻止癌细胞增殖，因此肿瘤不会变大。但随着时间推移，你也会看到衰老细胞的负面影响，因为它们分泌大量影响邻近细胞的因素，引发更多增殖、转移，并招募免疫系统的不良部分，使肿瘤更具侵袭性。出于这个原因，我们尝试寻找能够杀死衰老细胞的药物。"
研究人员在寻找可能杀死衰老细胞的新药物时进行了广泛筛选。他们与帝国理工学院药物化学系的合作者一起，决定研究共价化合物，这是一类可以与靶标形成共价键的抑制剂，可能导致以前被认为难以药物靶向的蛋白质被抑制。研究人员将10,000种不同的共价化合物分别引入衰老细胞和正常细胞，寻找那些优先杀死衰老细胞的化合物，并将这类药物归类为"衰老细胞清除剂"，即能够杀死衰老细胞的药物。
他们将结果缩小到四种有前景的化合物，并发现其中三种影响一种特定蛋白质GPX4，该蛋白质在细胞中具有保护作用，有助于防止铁死亡——一种与高浓度铁和破坏性活性氧物质相关的细胞死亡类型。为了保护自己免受高浓度铁和其他导致铁死亡的物质的伤害，衰老细胞具有高水平的GPX4。这就像一个人提前服用止痛药，以便能够继续在脚踝受伤的情况下奔跑。损伤和危险仍然存在，但立即的风险被规避了。移除止痛药会使疼痛变得难以忍受。
团队指出："衰老细胞为铁死亡做好了准备，并上调GPX4作为保护机制。"铁死亡最近才被揭示为衰老细胞的潜在弱点。D'Ambrosio评论道："最近的论文显示了衰老细胞对铁死亡的这种倾向，但这是一个新的衰老脆弱点。这为我们提供了可利用的机会。因此，现在有研究正在寻找通过铁死亡杀死细胞的衰老细胞清除药物。"
研究人员发现，阻断GPX4的活性会移除保护屏障，使致命的铁死亡不可避免。作者进一步评论道："我们将研究集中在四种在不同衰老模型中显示衰老细胞清除活性的氯乙酰胺上……GPX4是四种衰老细胞清除氯乙酰胺中三种的靶标。GPX4是一种谷胱甘肽过氧化物酶，通过减少脂质过氧化来防止铁死亡。"
研究团队在三种不同的癌症小鼠模型中测试了他们的药物，每种情况下都因衰老细胞死亡而看到了改善的结果。将这一发现应用于患者可能对癌症治疗具有巨大价值。LMS衰老研究小组负责人、资深作者Jesus Gil博士指出："在小鼠模型中，我们看到这些药物减小了肿瘤大小并提高了生存率。现在我们需要了解其对免疫系统的影响。这种改善是否也唤醒了免疫系统的'良好方面'（T细胞、自然杀伤细胞），帮助杀死肿瘤？……一旦我们了解更多，下一步就是了解哪些癌细胞类型或特定患者可能对这种治疗有更好的反应。例如，如果正在接受化疗的患者过表达GPX4，那么你可以将这种方法与现有药物结合使用，以提高疗效。"
这种方法为癌症治疗提供了急需的新视角，将衰老细胞确定为一个尚未充分利用的靶标。D'Ambrosio表示，它有潜力改变治疗方式。"靶向衰老对癌症治疗来说是一个巨大的机会，最终它可以作为化疗和免疫治疗的补充角色。"
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