范可尼贫血（FA）由影响DNA修复的FANC基因突变引起，其中近20%的FA患者携带无义突变。阿塔鲁伦（Ataluren，PTC124）是一种已获欧洲批准的诱导翻译通读药物（TRID），在儿科患者中具有良好的安全性记录。抗炎药阿米沙诺（Amlexanox）也可促进因无义突变引起的提前终止密码子的通读。我们比较了阿塔鲁伦和阿米沙诺在从携带无义突变的FA患者获得的淋巴母细胞系和成纤维细胞中恢复FANCA、FANCC和FANCF蛋白合成的效果。结果显示，阿塔鲁伦能够恢复所有FANC蛋白水平，而阿米沙诺仅对FANCA部分有效。值得注意的是，FANC蛋白的恢复显著下调了p53的表达。此外，与阿米沙诺不同，阿塔鲁伦显著提高了细胞活力并减少了暴露于基因毒性化合物时的染色体畸变。阿米沙诺主要抑制信号转导和转录激活因子2（STAT2）的磷酸化。
进一步研究发现，FANCA突变的成纤维细胞表现出比其基因编辑后重新表达野生型FANCA的对应物更高的微核形成频率以及更低的层粘连蛋白B1表达。有趣的是，阿塔鲁伦显著限制了FANCC突变的原代成纤维细胞中微核的生成，同时恢复了层粘连蛋白B1的表达。本研究代表了FA药物开发的一个重要里程碑，因为它为临床开发TRIDs铺平了道路，表明阿塔鲁伦是一种有前景的方法来解决FA细胞中的遗传不稳定性并降低恶性转化的风险。此外，这些结果强调了建立可靠实验流程的重要性，以评估通过翻译通读实现的最小蛋白恢复是否能产生有意义的表型恢复。
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