分析和基于科学的方法正在为这些复杂的剂型提供更多的见解，有望改善工艺控制和产品设计。
软膏和乳膏可能与人类历史一样悠久，但其配方极其复杂。这类半固体制剂自成一类，涉及的成分比其他剂型多得多，并且包含不同相态的材料，增加了变异性与相互作用的可能性。因此，与更简单的固体制剂相比，对这些材料实现工艺理解和控制更为困难。
随着制药行业内越来越多的公司，包括仿制药制造商，开始采纳"质量源于设计"（Quality by Design，QbD）的原则，监管机构也推动加强对工艺和产品的理解，研究工作正在进行中，以深入了解这些制剂及其组分的工作原理。美国食品药品监督管理局（FDA）正在资助研究，这些研究由2012年仿制药使用者付费修正案（Generic Drug User Fee Amendments，GDUFA）提供资金，研究内容涉及在美国密西西比大学和澳大利亚昆士兰大学进行的半固体制剂行为的各个方面。
制药公司和一些辅料制造商也在努力优化条件，以提高产品质量的一致性和稳定性。在2015年10月举行的美国药学科学家协会（AAPS）年会上，有三天的技术会议和一个全天的工作坊聚焦于这一主题。2016年5月，在罗格斯大学举行的全天工作坊，由皮肤研究中心和辅料制造商巴斯夫（BASF）赞助，更深入地探讨了这些主题。本文将报道5月工作坊的一些亮点。
"半固体制剂可能含有20多种成分，而注射剂通常只有五到六种成分。它们还包含更多种类的辅料，包括油类、蜡状固体、乳化剂、聚合物、溶剂和液体保湿剂，"罗格斯大学药剂学教授博泽娜·米奇亚克-科恩（Bozena Michniak-Kohn）在5月的工作坊上解释道。米奇亚克-科恩教授创立并现任该大学皮肤研究中心主任。该中心不仅与罗格斯大学相关联，还与罗伯特·伍德·约翰逊医学院的皮肤科部门合作，提供测试和研究设施及服务，用于优化局部制剂，以及设计、表征、优化和评估透皮给药，配备显微镜、分析和成像工具。
大量的材料相互作用是可能的
米奇亚克-科恩解释说，配方中所有组分之间都可能存在相互作用，而额外的复杂性则源于原料的来源（即来自合成、植物或动物），以及它们的加工方式。这甚至还没有开始涉及与人类皮肤相互作用的复杂性，在皮肤上，材料需要应对汗液或干燥，并可能经历额外的变化。"通过皮肤层的传输动力学是复杂的，微观结构也可能影响活性成分在皮肤中的滞留程度，"米奇亚克-科恩说。
在工作坊上，FDA仿制药办公室局部和透皮药物产品科学负责人萨米尔辛格（山姆）·雷尼（Sameersingh (Sam) Raney），以及北达科他州立大学前药剂学教授指出，需要对半固体制剂进行表征，并将潜在的失效模式与质量属性和复杂程度联系起来。他指出，在典型的乳膏中，"由于物质的复杂组成，许多质量属性可能是关键的，可能存在多种失效模式。"
雷尼表示，随着配方复杂性的增加，潜在的失效模式数量也会增加，但在确定根本原因时，区分每种成分所起的作用也可能极其困难。雷尼指出的一个例子是渗透增强剂或修饰剂。"配方中溶解度的增加可以改变可用于分配到皮肤角质层（即表皮最外层）的药物量，并增加配方中药物的生物利用度。这种[效应]可能被解释为是由溶解度增强剂引起的，然而相同的成分在另一种具有不同活性药物成分（API）的药物配方中不会产生相同的结果，"他说。
雷尼重申了他在AAPS会议上的演讲，通过向行业提出问题，为当天的讨论设定框架。他指出，他的评论代表个人观点，而非FDA的官方立场，雷尼列出了半固体制剂的传统规格，包括外观、粘度、粒径、pH值、均匀性、含量均匀性、微生物测试和残留溶剂。"这些传统措施是否对剂型和所有重要事项进行了完整的表征？例如，对于pH值，规格范围的合理性如何证明？"他问道。
雷尼继续询问关于质量风险管理的问题。"我们如何获得产品和工艺理解，其中复杂性得到充分表征，潜在的失效模式得到充分理解，每个质量属性的关键范围在相关的设计空间中得到充分确立，并且可能重要的质量属性得到充分控制？"
他指出，半固体制剂的复杂性使得在局部半固体制剂开发过程中完全或一致地实施QbD方法变得困难。
需要考虑非活性成分的影响
雷尼重申了非活性成分可能影响药物产品的物理化学性质、微观结构、功能和稳健性的潜力，以及一些成分可能穿透皮肤并改变其结构和化学性质的事实。"它们能否改变活性成分在角质层细胞内脂质中的溶解度？它们能否改变角质层细胞内脂质的有序结构？它们能否影响活性和非活性成分向角质层的扩散，并影响与生物利用度相关的分配扩散和其他因素？"他问道。
雷尼讨论了使用Q3原则的重要性，这些原则包括定性和定量组成，以及物理化学属性、流变学特性、多晶型形式、药物释放速率、液滴大小和pH值。他说，下一步是确定哪些属性对产品质量至关重要，以及在哪个范围内质量属性是稳健的。
他强调了理解组成和制造差异如何影响物质状态、物质排列、药物的复杂动态分布以及半固体在皮肤上的转变的必要性。"我们能否研究定性差异，并观察到质量属性何时关键，潜在失效模式何时面临风险，以及质量和失效如何是多因素效应？"他问道。作为例子，他提到了pH值，以及它如何影响电离状态、多晶型状态、稳定性、溶解度、溶解与未溶解的比例、药物在微观结构中的分布、与皮肤接触的相中的药物量、半固体的流变学、剂量应用、产品涂抹转移以及患者对质量的感知。
雷尼提出了这些挑战，但在实际背景下。"在复杂产品中，考虑失效模式如何从多个质量属性中产生并相互交织，考虑一旦相关个体和集体质量属性被设计到产品中并在表征良好的设计空间内得到控制，如何减轻失效模式的风险，"他说。"这需要考虑要表征哪些质量属性、使用什么测量技术以及如何解释结果，"他说，"以及患者影响、储存、分配和再分配问题、剂量应用维护和去除、质量感知以及实际世界中治疗效果的稳健性等因素。"
"相同"产品中的显著差异
在雷尼先生之后，密西西比大学制药和药物输送副教授S.纳拉西姆哈·默西（S. Narasimha Murthy）博士讨论了他的团队如何评估半固态局部给药制剂的Q3关键质量属性及其对生物等效性的影响。默西的团队目前正在进行一些GDUFA资助的研究。
研究人员研究了含有抗病毒活性成分阿昔洛韦的商用乳膏，比较了在美国和英国销售的伐昔洛韦（Zovirax），与在奥地利销售的阿昔洛韦（Aciclovir）和阿昔洛韦斯塔德（Aciclostad）。这些"相同"产品的配方之间存在许多显著差异。
研究人员使用的方法包括体外渗透和X射线衍射，并评估了pH值及其潜在的失效模式，以及药物吸收与溶解速率、多晶型、粒径和颗粒形态。他们还评估了乳膏和水相中未溶解的活性成分。
默西教授得出结论，微观结构差异可能对产品性能产生重大影响。他还指出需要一种强大的非破坏性测试工具，能够在不干扰原始微观结构的情况下表征产品。
此外，他表示，在尝试将某些质量属性设计到产品中时，需要在药物开发过程中考虑潜在的失效模式。正如他所指出的，他的团队的研究也显示了配方中溶剂特性的重要性。
聚焦辅料的作用
随后，项目重点转向配方中的分析方法和辅料。巴斯夫（BASF）全球皮肤输送实验室（位于纽约塔里敦）的全球皮肤输送技术营销经理诺曼·理查森（Norman Richardson）与艾米·埃瑟（Amy Ethier）及其同事展示了他们的工作成果，他们正在分析辅料及其对半固体制剂微观结构的影响，采用基于Q3的方法。"目标是提高分析质量，使整体研究更加量化，"理查森说。"半固体制剂的性能由Q3决定，而Q3由配方决定。微观结构为系统分析提供了一个互补的、有时是预测性的组成部分。"
关注变异性及工艺变化的影响
理查森表示，自2014年以来，塔里敦的研究一直聚焦于变异性及辅料选择的影响。这些努力始于聚乙二醇软膏，其结果在AAPS 2015上展示，但团队的重点后来转向了更为复杂的乳膏和乳液。
该团队利用不同类型的显微镜来研究整体结构和形态。理查森指出，使用相同浓度的相同活性药物成分（API）的局部制剂在显微镜下看起来可能大相径庭，结构差异超出了API（例如，在蜡和形成的相态中）。研究人员专注于阐明辅料选择在这些差异中所起的作用。
巴斯夫团队通过对五种不同产品（包括抗真菌药、皮肤疹治疗药、局部麻醉药和止痒乳膏）进行成像，展示了乳膏中微观结构的变异性。"这些都是热力学上不稳定的产物，会随时间变化，"理查森说。"我们也想知道这如何影响Q3。"
该团队的初步观察之一是，为不同功能设计的不同产品在显微镜下看起来非常不同。例如，局部麻醉药表现为大型圆形体，而抗菌乳膏显示小液滴。
研究还从性能标准（即粘度、稳定性、感官特性、外观、API释放和吸收）方面考察了产品之间的差异。
利用显微镜技术的进步
理查森指出，由于显微镜技术的进步，现在可以看得更详细。"使用正确的显微镜，你可以提取大量细节，"他说。研究人员还在观察API分子之间以及油滴之间的内容。"使用一台新显微镜，我们看到了水包油包水乳液，非常复杂的乳液液滴，这是我们以前从未见过的，"他指出，并提到了其他人在这一领域的先前研究。
为了量化乳液液滴的表征并减少结果的变异性，团队准备了载玻片，确保样品大小和厚度相同，方法是取3毫克产品放在显微镜载玻片中央，挤压至恰好2厘米直径。
理查森表示，巴斯夫团队使用局部抗真菌治疗药物克霉唑作为模型，一次改变一个组分并观察结果。该产品并非设计为完全溶解到皮肤中，而是留在皮肤表面。
绘制液滴，计算像素
该团队使用美国国立卫生研究院在线提供的免费图像分析软件Image J，识别并绘制液滴图，计算每个油滴所占的像素数量，然后绘制直方图，显示通过像素计算的这些油滴面积的分布。
研究表明，不同的乳化剂似乎对油相液滴的形成和在45°C下的稳定性有影响。该小组比较了聚氧乙烯20鲸蜡硬脂醇醚和月桂基硫酸钠。聚氧乙烯20鲸蜡硬脂醇醚显示出更高的稳定性，在八周后仍保持稳定。相比之下，月桂基硫酸钠在不到一周内就开始分离。
巴斯夫团队还考察了加速老化的影响，将一个样品在环境条件下孵育，另一个在45°C下孵育六个月，然后使用Image J软件比较两者的图像。在较高温度和湿度下保存的样品，平均油滴大小增大了50%，而在环境条件下保存的样品仅增大了5%。
研究油滴面积与最小稳定性
另一组实验比较了平均油滴面积和以周为单位的最小稳定性，以查看油滴大小与稳定性之间是否存在关系。研究人员还评估了通量与平均油滴面积的关系。这项工作提供了关于油滴之间组分特性以及膨胀性、溶解能力和渗透性等特性的见解。
理查森提到了关于这一主题的先前研究，并强调了相行为以及脂肪、油和乳化剂相互作用的重要性，这些相互作用创造了半固体网络并为乳膏增加了刚度。
该团队还使用X射线衍射研究了这些问题以及胶束溶解。发现辛基十二醇对克霉唑的溶解有影响。"选择正确的脂肪醇会影响配方，有时十六醇和十八醇的混合会产生更大的稳定性，"理查森指出。
巴斯夫研究人员使用差示扫描量热法（DSC）来检查蜡的多晶型行为。该团队还研究了辅料选择和脂肪醇对流变学的影响，以及油和润肤剂如何影响API结晶度，使用Image J软件对结果进行成像和表征。
在理查森的演讲之后，阿姆尼尔制药公司高级副总裁帕丹·班萨尔讨论了研究如何进展以理解异质半固态基质中的Q3微观结构及其对药物产品质量的影响，而DPT实验室制剂和工艺开发高级经理迈克尔·洛文伯格则专注于工艺开发对微观结构的影响。
该论坛促进了对重要问题的讨论，并试图在一个相对新的领域寻找答案。"在这一点上，我们不知道我们不知道什么，"雷尼在工作坊后的小组讨论中说，但参与者表现出对探索这一主题并在未来应用改进的分析方法和程序的兴趣。
参考文献
- AAPS 2015，巴斯夫制药原料和服务技术会议和工作坊。
- A.香利，《优化半固体制剂》，2015年12月2日，PharmTech.com。
- 皮肤研究中心，《局部半固体制剂微观结构及其在产品性能和功能性中的意义》，2016年5月24日在罗格斯大学皮肤研究中心举行的工作坊。
- B.米奇亚克-科恩，《引言：微观结构在局部半固体制剂性能和功能性中的作用》，在罗格斯大学皮肤研究中心发表，2016年5月24日。
- S.雷尼，《药物的实质：形式是否跟随功能，或反之？》，在罗格斯大学皮肤研究中心发表，2016年5月24日。
- S.N.默西，《局部半固体制剂关键质量属性（Q3表征）及其与局部生物等效性的相关性》，在罗格斯大学皮肤研究中心发表，2016年5月24日，2016年7月28日访问。
- N.理查森，《辅料选择对局部半固体制剂微观结构和性能的影响》，在罗格斯大学皮肤研究中心发表，2016年5月24日。
- B.W.巴里，《局部药物生物利用度、生物等效性和渗透》，V.沙阿和H.梅巴赫编，第261-176页，（施普林格，纽约，1986年）。
- 美国国立卫生研究院，Image J下载页面。
- T.德·弗林格等，《通过X射线衍射、差示扫描量热法和自旋晶格弛豫测量研究非离子O/W乳膏中凝胶结构老化的研究》，《胶体与聚合物科学》，1987年，5卷，第448-457页。
- P.班萨尔，《理解异质半固态基质中Q3微观结构及其对药物质量的影响》，在罗格斯大学皮肤研究中心发表，2016年5月24日。
- M.洛文伯格，《工艺开发对乳液微观结构的影响》，在罗格斯大学皮肤研究中心发表，2016年5月24日。
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