摘要
本报告描述了一名四岁女童患特发性面部无菌性肉芽肿（IFAG）的病例，该患儿出现持续性、难治性的眼睑及面部炎症，尽管接受了多轮抗生素和皮质类固醇治疗，但效果不佳。其临床表现包括复发性睑腺炎、严重睑缘炎和面颊结节，尽管组织学证据支持钙化上皮瘤，但临床特征更符合IFAG。标准治疗仅能带来暂时性改善，且受限于全身性副作用。开始使用0.03%他克莫司软膏后，红肿、刺激和结节状况迅速且持续改善。该病例凸显了他克莫司作为儿童长期或难治性IFAG的一种有前景的非甾体类治疗选择。
引言
特发性面部无菌性肉芽肿（IFAG）是一种罕见的肉芽肿性疾病，主要影响三至四岁的儿童，女性略占优势[1]。IFAG在临床上典型地未被充分认识，且可能被低估。一项在阿根廷布宜诺斯艾利斯两家综合医院进行的回顾性观察研究报告显示，在2004年至2022年间仅有43例病例[2]。临床上，IFAG表现为局限于面颊、外眼睑或口周区域的孤立性、无症状结节[3]。
术语“无菌性”表示肉芽肿性炎症的非感染性本质，因此通常不推荐进行切开引流，因为它们并非脓肿。IFAG主要影响幼儿和青少年，平均发病年龄约为四岁，女性占优势，男女比例估计为2:1。临床上，IFAG可能被误认为是其他眼周及面部病变，包括霰粒肿、睑腺炎（麦粒肿）和化脓性肉芽肿[3]。霰粒肿是由于睑板腺阻塞引起的慢性、无菌性、脂质肉芽肿性炎症，通常表现为坚硬、无痛、生长缓慢的结节。相比之下，睑腺炎是睑板腺或皮脂腺葡萄球菌感染引起的急性、疼痛性、红斑性病变，通常可见脓点。化脓性肉芽肿是一种由肉芽组织组成的快速增生的血管性病变，通常继发于局部刺激、创伤或先前的霰粒肿，表现为结膜上的红色、有蒂的肿块[4]。
IFAG的确切发病机制尚不清楚，但已提出几种理论。一些作者假设其为创伤性起源，而另一些则提出其与皮肤附属器的胚胎残留相关的炎症反应。还有观点认为IFAG是儿童肉芽肿性酒糟鼻的一种表现，因为它常与霰粒肿和眼睑炎症相关[5]。
在对涉及IFAG的病例报告的分析中，Neri等人探讨了IFAG是否应被视为儿童肉芽肿性酒糟鼻谱系的一部分。所有患者在使用全身性大环内酯类抗生素（克拉霉素或红霉素）和/或局部甲硝唑治疗后均有临床改善，这些疗法常用于治疗酒糟鼻。微生物培养均为阴性，这进一步证实了病变的无菌性、炎症性本质。与霰粒肿的关联、相似的组织病理学特征以及对酒糟鼻导向治疗的反应，支持了IFAG是儿童肉芽肿性酒糟鼻的一种变体，而非一种独特的感染性或脓肿样实体[6]。
组织学上，IFAG的特征是无感染微生物证据的肉芽肿性浸润[3]。诊断通常基于临床，很少需要影像学检查和活检[1]。大多数病例呈良性、自限性病程，可在九至十二个月内自行消退[1,7]。然而，由于病变的美容和症状影响，通常会启动治疗。一线干预措施通常包括保守治疗，如热敷、局部甲硝唑或全身性抗生素如大环内酯类药物[5,7]。虽然甲硝唑因其局部抗炎特性而常用，但在更深部或顽固性肉芽肿表现中，其疗效往往不一致。这种临床局限性使得有必要考虑更具针对性的免疫调节剂，如他克莫司。作为一种局部钙调磷酸酶抑制剂，他克莫司通过阻断T淋巴细胞活化来抑制促炎细胞因子的产生[8]。它是一种宝贵的皮质类固醇节省剂，能提供强大的抗炎反应，而没有传统类固醇相关的皮肤变薄或萎缩风险[9]。鉴于关于局部钙调磷酸酶抑制剂在肉芽肿性和酒糟鼻样皮肤病中疗效的新数据，我们报告了一例年轻女性患者，其患有非典型性、长期且治疗抵抗的IFAG，最终对局部他克莫司产生反应，表明其作为难治性病例新型治疗方法的潜力。
病例报告
一名四岁女性患者，无显著病史，因持续性眼睑病变转诊评估。最初，她出现了右下眼睑睑腺炎和同侧上眼睑的长期霰粒肿，采用眼睑擦洗、热敷和补充omega-3进行保守治疗（图1）。
尽管进行了初步处理，病情仍进展，包括复发性睑腺炎和累及上下眼睑的日益严重的睑缘炎（图2）。她的症状包括持续性肿胀、夜间分泌物、睫毛粘连，最终出现畏光和双眼刺激。
随时间推移的检查显示上下眼睑融合性外睑腺炎、密集的睫毛套袖、结膜充血、Horner-Trantas点，以及双侧睑缘角膜结膜炎的迹象（图3）。治疗方案逐步升级，包括加用1%醋酸泼尼松龙滴眼液、新霉素/多粘菌素B/地塞米松眼膏、口服克拉霉素，以及口服和配制的局部甲硝唑。虽然一些治疗带来了暂时性改善，但患者继续经历发作、眼睑红斑和炎症加重。
在一次同步皮肤科评估的重复检查中，注意到左眶下区域有一个孤立的、边界清晰的穹顶形结节。该病变直径约1厘米，呈现出独特的红斑至紫罗兰色，表面光滑。这一表现出现在慢性、波动性病程的1.5年节点。对并发春季角结膜炎（VKC）的初步管理包括10个月的保守治疗，包括热敷、1%醋酸泼尼松龙眼用混悬液和补充omega-3。虽然VKC消退，但面部病变持续存在。
这个独特肉芽肿的出现促使了一个14天疗程的新霉素、多粘菌素B和地塞米松（Maxitrol）每日两次（BID）；一个计划的14天疗程的口服克拉霉素；以及两到四个月的局部甲硝唑BID试验。然而，临床过程因治疗不耐受而变得复杂，口服克拉霉素仅在两天后即停用。在两个月随访时，面部肉芽肿仍然顽固。随后启动了口服甲硝唑试验以处理新的睑腺炎、睑结膜炎和角膜浸润，但也在24小时内因全身不耐受而中止。虽然急性眼部发现三个月后消退，但面部肉芽肿持续存在。
值得注意的是，在眼部消退四个月后，对侧右脸颊出现了一个新的非典型病变。这个继发性病变的活检提示钙化上皮瘤，但这种组织病理学与原发性左侧眶下病变的形态学或临床行为不符。鉴于长达22个月的病程和对多种治疗的抵抗性，患者被转诊至眼面部整形外科。在评估并就IFAG、儿童酒糟鼻和湿疹之间的罕见关联进行讨论后，在受影响的区域开始使用0.03%他克莫司软膏。
在开始他克莫司治疗一周内，红肿、刺激和睑缘炎显著减轻。尽管患者因软膏基剂经历了短暂视力模糊，但总体上药物耐受性良好。在随后的几个月里，发作变得不频繁。患者的母亲报告眼部舒适度显著改善，同时眼睑红斑和结节完全消退。
讨论
IFAG虽然罕见，但对于表现为持续性或非典型面部或眼睑病变的儿科患者，是鉴别诊断中的一个重要考虑因素[1,3]。尽管其临床表现通常是良性的，但IFAG与更常见的感染性眼睑疾病如霰粒肿、睑腺炎或钙化上皮瘤的相似性，往往导致诊断延迟或治疗方向错误[3]。在我们的病例中，面部病变的活检显示诊断为钙化上皮瘤。然而，这两种诊断之间的差异凸显了它们在临床表现、解剖分布、影像学特征和组织病理学特征上的根本区别，尽管两者都可能表现为儿科患者的面部结节。
钙化上皮瘤是一种源自毛囊基质细胞的良性肿瘤，通常表现为坚硬、钙化、缓慢增大的皮下肿块，最常见于儿童和青少年的头、颈或上肢[10]。在超声上，钙化上皮瘤典型地显示钙化，组织学检查显示嗜碱性细胞、影细胞（无核角化细胞）、异物巨细胞，以及钙化或骨化区域[11]。虽然组织学上确认了钙化上皮瘤，但它通常表现为孤立、坚硬、不复发且对抗炎治疗无效的结节。此外，复发、波动的炎症和多灶性眼睑受累在钙化上皮瘤中并不常见，这使得IFAG成为更可能的临床诊断[12]。
相比之下，IFAG表现为无痛、非钙化的炎性结节，典型地局限于幼儿的面颊，平均发病年龄约为3.8岁[13]。超声通常显示边界清晰的无回声病变，无钙沉积，这与钙化上皮瘤的钙化外观形成直接对比[14]。组织学上，IFAG的特征是慢性真皮淋巴组织细胞性肉芽肿性浸润，伴有异物型巨细胞，但缺乏钙化上皮瘤中典型的影细胞和钙化[8]。临床上，IFAG遵循波动起伏、自限性的病程，在数月内自行消退，而非在钙化上皮瘤中观察到的持续性生长模式[8,13]。
在我们的患者中，更广泛的临床图景，以复发性睑缘炎、发作性炎性眼睑结节和慢性面部炎症为特征，与钙化上皮瘤的典型行为不一致，后者通常表现为孤立、坚硬、不复发且对抗炎治疗无效的结节[12]。相比之下，IFAG的特征是波动起伏的病程、炎症特征和偶发的眼睑受累，使其成为患者症状群更合适的统合诊断。在这种情况下，钙化上皮瘤可能代表一种偶然的或继发的组织病理学发现，而非疾病的主要驱动因素。此外，IFAG与肉芽肿性酒糟鼻之间提出的关联进一步使诊断解释复杂化，并可能反映影响临床外观和治疗反应的共享炎症通路[7]。
由于IFAG的相对罕见性和良性性质，其管理尚未标准化。许多病例在数月内自行消退，轻微的表现可能仅需观察[1]。在有症状或美容顾虑的病例中，历史上的治疗选择包括局部甲硝唑、全身性大环内酯类药物或抗寄生虫药物[5,7]。虽然这些疗法通常是有效的，但存在一部分患者，如本文所述，疾病表现为长期且对标准治疗抵抗。这些病例凸显了对替代治疗方案的需求。
他克莫司是一种钙调磷酸酶抑制剂，通过阻断T细胞活化和抑制促炎细胞因子（如白介素-2）的转录来发挥其免疫抑制效应。它已在皮肤免疫反应失调的疾病中显示出益处，包括特应性皮炎和类固醇抵抗性酒糟鼻[15]。其在IFAG中的标签外使用尚未有充分文献记载，这使得本病例因其在一位对皮质类固醇和抗生素均无反应的患者中展示的疗效而值得注意。
IFAG的免疫学病因尚不清楚，但对他克莫司的良好反应支持了免疫失调在疾病发病机制中起关键作用的假说。鉴于病变的慢性炎症性质以及肉芽肿性浸润的组织学证据，他克莫司的成功表明，下调局部免疫活性可能是难治性病例的一种有价值的治疗策略[16]。重要的是，局部他克莫司提供了一种非甾体类替代方案，可能降低类固醇诱导的眼部副作用的风险，如眼压升高、白内障和皮肤萎缩[6]。
本病例为支持在IFAG中扩大治疗范式的不断增长的轶事证据做出了贡献。虽然目前缺乏大规模研究，但本报告强调了他克莫司在经历延长或复杂病程的IFAG儿童中作为一种有效且耐受性良好的疗法的潜力。
结论
本病例凸显了局部他克莫司作为儿科患者长期、治疗抵抗性IFAG替代治疗方案的潜在作用。面对对抗生素和皮质类固醇的不完全反应，他克莫司提供了显著的症状缓解和疾病控制。未来在更广泛队列中探索其疗效的研究，可能会进一步为其在IFAG管理中的临床实用性提供信息。
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