长效抗病毒药物正以极少的给药次数改变HIV的预防和护理。但随着莱纳卡帕韦使用范围的扩大，科学家们正在探究一个关键问题：如果病毒进化出耐药性，它是否也要付出代价？
莱纳卡帕韦被广泛认为是一款开创性药物，每年仅需两次注射。2024年，它被《科学》杂志评为“年度突破”。然而，该药物的独特之处不仅在于少剂量的给药方案，更在于其靶点。莱纳卡帕韦靶向病毒衣壳，即保护HIV基因的外层蛋白壳。该药物于去年在美国和欧洲获批。
在一项发表于《科学转化医学》的新研究中，研究人员表明，HIV可以获得导致对莱纳卡帕韦耐药的突变，但这会给病毒自身带来巨大代价。能够促进对莱纳卡帕韦耐药的突变也会损害病毒的复制能力。事实上，对莱纳卡帕韦最耐药的病毒也正是复制能力最差的。
“莱纳卡帕韦在美国和欧洲获批作为独立的每半年一次的选择用于HIV-1暴露前预防，并作为每半年一次皮下注射剂，与其他抗逆转录病毒药物联合用于对多种药物耐药的HIV-1感染者，尤其是那些治疗经验丰富的患者。”研究的第一作者Nina Pennetzdorfer博士在期刊中写道。
历时20年才开发出莱纳卡帕韦
该药物由位于加利福尼亚州福斯特城的吉利德科学公司（Gilead Sciences）历时20年开发而成。与以往的HIV抗病毒药物不同，它是第一种靶向衣壳而非酶的HIV药物。
HIV衣壳是一种复杂的几何结构，称为富勒烯锥体，由重复的蛋白质单元自组装而成。在侵入细胞和抵御免疫系统最强力攻击时，它就像一辆战场坦克。
“这个衣壳壳在病毒感染新细胞并移向细胞核的过程中保护着复制中的病毒基因组，”吉利德的研究员Pennetzdorfer补充道。“衣壳蛋白的排列和结构对于病毒感染周期中衣壳的稳定性和功能至关重要。”
Pennetzdorfer及其团队全面定义了84种衣壳突变体，这些突变体来自临床试验分离株或定点突变病毒（科学家在实验室中通过引入衣壳基因的精确突变而工程化改造的病毒，这一过程称为定点诱变）。随后，团队将这些衣壳突变克隆到新的复制型HIV克隆中。研究显示，病毒可以进化出对莱纳卡帕韦的耐药性，因为某些突变改变了衣壳上药物结合口袋的结构。
对莱纳卡帕韦耐药的HIV付出高昂代价
然而，一些最强大的耐药突变伴随着可测量的适应性代价。在标准实验室条件下，这些病毒变种的复制效率较低，表明在无莱纳卡帕韦的环境中，耐药株可能难以与野生型病毒竞争。
哈佛医学院和波士顿布里格姆妇女医院感染科的Manish Choudhary博士和Jonathan Li博士在对Pennetzdorfer研究的分析中指出，该研究最重要的方面是揭示了潜在的耐药途径。“主要出现了三种莱纳卡帕韦耐药途径，”Choudhary和Li也在《科学转化医学》中写道。
“第一种以M66I（一种突变）为中心，这曾是CAPELLA临床试验中经治经验丰富的参与者中对莱纳卡帕韦耐药的主要途径。在各种检测中，仅M66I就使莱纳卡帕韦的中位有效浓度值产生大幅度变化，证实其是一个高水平耐药途径。第二种途径涉及Q67H和K70H/R（突变），最常见于CALIBRATE试验。第三种途径包含其他耐药相关突变……这些突变赋予低至中等水平的耐药性。”
考虑到衣壳在脱壳、核输入和组装中的核心作用，Choudhary和Li总结道，“衣壳突变会带来巨大的适应性代价并不令人意外。”
Pennetzdorfer和同事表示，他们研究的见解为下一代衣壳抑制剂的设计提供了基础。该研究也为当前莱纳卡帕韦的处方提供了更清晰的指导。“随着莱纳卡帕韦在PrEP和治疗中的更广泛使用，这些发现凸显了在HIV治疗中保持完全有效的辅助药物、改善耐药检测和监测的可及性以及加速下一代衣壳抑制剂开发的重要性。”Pennetzdorfer总结道。
出版详情
Nina Pennetzdorfer等，莱纳卡帕韦治疗中出现的HIV-1衣壳耐药突变常与复制缺陷相关，《科学转化医学》(2026)。DOI: 10.1126/scitranslmed.aea0947
Manish C. Choudhary等，当HIV付出代价：莱纳卡帕韦耐药背后的适应性成本，《科学转化医学》(2026)。DOI: 10.1126/scitranslmed.aed6475
期刊信息： 《科学转化医学》
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