自从一次性基因疗法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec-xioi）于2019年5月首次在美国获批用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的幼儿以来，已有超过95%的被诊断出患有SMA的婴儿接受了Zolgensma治疗。据诺华公司的副总裁兼全球项目负责人Daniel Grant透露，自其在美国获得批准以来，该SMA基因疗法已在超过50个国家获得批准。
Zolgensma目前仅适用于幼儿，但诺华公司也在开发一种针对年龄较大的儿童和成人的基因疗法。Grant在接受《SMA新闻今日》采访时说：“这确实是具有变革性的。”
SMA主要是由SMN1基因突变引起的。Zolgensma通过将健康的SMN1基因传递给身体细胞来发挥作用。在美国，该基因疗法的使用被批准用于两岁以下的儿童；在其他地区，具体适应症有所不同。
Grant说：“我们现在已经用Zolgensma治疗了全世界4000多名患者。”
诺华公司正在开发OAV101基因疗法以治疗年龄较大的SMA患者
临床试验和实际研究的数据一致表明，当尽早给予Zolgensma和其他疾病改良治疗时，效果最为显著。随着这些疗法的出现，新生儿筛查的呼声越来越高，即所有婴儿在出生后不久都进行SMA检测。
目前，美国所有50个州以及其他一些国家都将新生儿SMA筛查作为标准程序。通过新生儿筛查，婴儿可以在出现任何疾病症状之前接受治疗。
在SPR1NT（NCT03505099）临床试验中，29名通过基因检测确诊为SMA的婴儿在接受任何疾病症状出现之前就接受了Zolgensma治疗。这些儿童目前正在一项名为LT-002（NCT04042025）的长期研究中进行随访。根据先前的报告，所有这些儿童都能够行走，并且正在达到新的运动里程碑。
另一项早期的Zolgensma试验START（NCT02122952）招募了已经开始出现症状的婴儿。这些儿童目前正在另一项单独的长期研究LT-001（NCT03421977）中进行随访。
这些儿童的运动里程碑结果稍显逊色——在接受Zolgensma治疗剂量的10名儿童中有2人能够独立行走——但最近的数据表明，在START试验中早期达到运动里程碑的患者在长达十年的随访中一直保持这些里程碑。
尽管他指出很难一概而论，但Grant表示，从这两项研究的数据来看，现代一代的SMA患者，大多数通过新生儿筛查确诊并在症状出现前接受基因疗法，可以预期从治疗中获得实质性的长期益处。
他说：“作为一个社区，我们应该对这些患者有很高的期望。”
[OAV101]是一种为那些因年龄太大而错过了Zolgensma治疗的患者开发的药物。……我们希望使基因替代疗法成为所有SMA患者的选项。
诺华公司目前正在开发OAV101，这是一种含有与Zolgensma相同成分的基因疗法，适用于2岁及以上的患者。该公司计划在今年上半年提交OAV101的审批申请。
Grant说：“[OAV101]是一种为那些因年龄太大而错过了Zolgensma治疗的患者开发的药物。我们喜欢将他们视为最后一代不得不在没有基因替代的情况下度过童年的患者。”
Grant补充道：“我们这个项目的使命是，我们希望使基因替代疗法成为所有SMA患者的选项。”
诺华高管称OAV101的研究结果对整个SMA人群都有意义
Zolgensma通过静脉输注给药，剂量根据患者的体重确定。相比之下，OAV101是通过腰椎穿刺注射到脊髓管中的，通常需要在麻醉下进行，剂量固定。Grant表示，由于2岁及以上人群脊髓液量相对恒定，因此OAV101可以采用固定剂量。Zolgensma和OAV101主要通过向脊髓细胞传递健康的SMN1基因来发挥作用。
Grant说：“没有一个患者必须生活在没有功能性SMN1基因的情况下。”
OAV101已经在两项III期临床试验中进行了测试：STEER（NCT05089656）和STRENGTH（NCT05386680）。这两项研究都招募了2至17岁的SMA患儿。选择这一年龄段主要是出于操作上的考虑，以尽量减少数据的变异性并确保研究可以在儿科中心进行。
然而，Grant认为这些研究的结果对所有2岁以上的患者都是有意义的。
STEER招募了从未接受过疾病改良治疗的SMA患儿。参与者被随机分配接受OAV101或假手术，并随后进行为期一年的随访。这项研究旨在“准确了解和分析治疗效果”。
该研究的主要目标是评估治疗对Hammersmith功能运动量表扩展版（HFMSE）评分的影响——这是评估SMA患者运动功能的标准测试。HMFSE评估患者是否能够完成一系列动作，例如将手举过肩膀或站立。如果患者能够完全完成某个动作，则得2分，部分完成则得1分。
Grant说：“我们使用这些综合评分的原因是，不同患者的总体功能增益可能看起来非常不同。对于一名患者来说，可能是独立站立与辅助站立的区别；对于另一名患者来说，可能只是上肢力量的改善和完成任务的能力。”
总的来说，“尽管各种表现形式不同，但我们知道保持和获得运动功能对患者来说非常重要。”
诺华公司在治疗过的和未治疗过的患者中测试OAV101
STEER的结果显示，接受OAV101治疗的患者HFMSE平均提高了2.39分，而接受假手术的患者HFMSE平均提高了0.51分。Grant表示，考虑到一个完整的动作为2分，接受OAV101治疗的患者HFMSE的提高“超过了HFMSE的一个完整项目”。
对5岁以上患者（约占STEER所有参与者的不到一半）的亚组分析显示，HFMSE的效果与整体人群相似。
Grant说：“这非常重要，因为这些患者要么未接受治疗，要么依赖慢性疗法。”他补充说，在现实世界中，这个较年长的人群是“未来基因替代疗法的重要治疗选择对象”。
虽然STEER招募的是从未接受过SMA治疗的患者，但STRENGTH招募的是之前接受过Spinraza（nusinersen）或Evrysdi（risdiplam）治疗的患者。这些治疗方法已被证明可以减缓SMA的进展。然而，与Zolgensma和OAV101不同，Spinraza和Evrysdi需要终生定期服用才能维持效果。STRENGTH的主要目标是评估OAV101在已接受其他疗法的患者中的安全性。
Grant说：“如果我们看看美国和世界各地的SMA患者，其中许多人已经接受Spinraza或Evrysdi治疗。因此我们知道，为了使数据相关，我们需要在已经接受治疗的患者群体中也进行研究。”
在STRENGTH中，HFMSE和其他运动功能测量得分在OAV101治疗后的一年内基本保持不变。基于这些数据，“我们认为，决定从Spinraza或Evrysdi转换为一次性基因替代疗法的患者应该能够维持其运动功能。”
OAV101在STEER和STRENGTH中的安全性数据是一致的。
Grant说：“我们认为，匹配未治疗和已治疗患者的数据显示，我们在OAV101获得批准后的使用方面处于有利地位。”
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