我一直在思考索瑞pta治疗公司(Sarepta Therapeutics)最近公布的杜氏肌营养不良症治疗药物AMONDYS 45（卡西美生，casimersen）和VYONDYS 53（高洛迪尔森，golodirsen）的临床试验结果及其引发的反应。矛盾显而易见：患者家庭希望获得能真正帮助患者的治疗方法，而批评者则指出证据呈现的是另一番景象。杜氏肌营养不良症是一种无情的疾病。当一家公司声称拥有可以改变疾病进程的疗法时，希望自然随之而来。这种希望对患者家庭意义重大。但当数据无法匹配这些期望时，就会迫使我们思考一些艰难的问题：我们应如何开发和评估罕见病疗法，以及一种治疗方法真正"帮助"患者究竟意味着什么。
杜氏症、索瑞pta与希望的重要性
杜氏肌营养不良症(DMD)是一种罕见的进行性遗传疾病，主要影响男孩。由肌营养不良蛋白(dystrophin)基因突变引起，DMD导致严重的肌肉无力和退化。通常在幼儿期出现，导致丧失行走能力、呼吸并发症，最终引发心脏或呼吸衰竭。尽管经过数十年研究，目前仍无治愈方法，也没有能显著改变整体疾病进程的治疗。
索瑞pta公司(Sarepta)的历史可追溯到20世纪80年代，但过去十多年一直致力于DMD治疗开发，既成为希望的源泉，也成为争议的焦点。患者家庭迫切期待突破。索瑞pta追求基于"外显子跳跃"(exon skipping)的疗法，这是一种基因技术，旨在帮助细胞"跳过"基因中的错误指令。外显子跳跃旨在帮助细胞绕过肌营养不良蛋白基因的有缺陷部分，使其能够产生缩短但部分功能正常的蛋白质，类似于较温和形式肌营养不良症中观察到的情况。这不是一种基因修复策略，也不会纠正根本突变，但它旨在为肌肉细胞提供一些它们缺失的成分。对于面临选择如此有限的疾病的患者家庭来说，即使是微小的益处也可能意义重大。
有条件批准机制
索瑞pta的疗法通过美国食品药品监督管理局(FDA)的加速审批途径进入市场，该途径允许针对严重或危及生命的疾病的药物基于替代标志物或其他预期能预测有意义益处的终点指标获得批准。在DMD治疗中，FDA依赖与肌营养不良蛋白相关的生物标志物作为替代终点。这一生物标志物被认为有可能预测临床益处，因为肌营养不良蛋白对肌肉完整性至关重要，其缺失会导致DMD。如果一种疗法能提高肌营养不良蛋白水平，可能有助于长期稳定肌肉功能。
由于替代终点仅是一种代理指标，本身并无临床意义，因此企业必须进行确证性试验，以证明患者确实在力量或活动能力方面获得有意义的改善。加速审批旨在平衡可及性与证据，但也把不确定性转移给了患者和家庭。是的，药物可用了，但其疗效尚不明确。当后续试验未能证实益处时——正如我们现在在ESSENCE试验中看到的——就会引发一些困难但重要的问题：我们应多大程度信任早期信号，以及在选择如此有限的情况下可接受的风险程度是多少。
ESSENCE试验
FDA于2019年批准了VYONDYS 53，于2021年批准了AMONDYS 45，批准依据是这些药物提高肌肉中肌营养不良蛋白水平的能力。ESSENCE是为满足FDA对展示实际临床益处的期望而设计的试验。ESSENCE是一项大规模、随机、安慰剂对照研究，随访DMD男孩约两年，主要终点是一个实用的活动能力衡量指标：儿童爬四级台阶的速度。选择这一结果是因为它反映了DMD患者及其家庭日常生活中真实而重要的一部分。患者被随机分配接受每周注射或安慰剂治疗，持续96周。ESSENCE旨在回答整个外显子跳跃治疗策略背后的核心问题：肌营养不良蛋白水平的提高是否能带来有意义的益处？
试验结果与各方反应
当索瑞pta公布ESSENCE试验结果时，发现结果令人失望。该试验未能达到主要终点：与安慰剂相比，接受AMONDYS 45或VYONDYS 53治疗的男孩在爬四级台阶能力方面的改善未达到统计学显著性(p=0.309)。测量到的差异很小，仅显示楼梯攀爬速度有微小的数值改善(0.05步/秒)。索瑞pta将大部分表现不佳归因于新冠疫情的干扰，指出排除试验参与与疫情重叠的患者后，呈现出更有利的趋势(0.11步/秒，p≈0.09)——尽管这一结果仍不具有统计学显著性。分析师迅速指出了这些局限性，指出确证性试验旨在提供清晰结果，而非依赖重新分析数据来寻找信号。然而，这些药物耐受性良好，严重不良反应罕见。
对患者和家庭的意义
对于与DMD共处的家庭来说，这些结果令人失望。但ESSENCE研究结果意味着，尽管这两种药物已上市数年并使用了数千剂，AMONDYS 45和VYONDYS 53预期的功能益处尚未被证明是真实的。这项确证性试验突显了基于替代终点的加速审批所面临的挑战。患者家庭需要希望，但这种希望可能无法实现。基于证据的清晰理解至关重要，这并非为了削弱希望，而是为了维持它。
证据缺口与罕见病挑战
ESSENCE试验中发生的情况并非索瑞pta独有。企业常常依赖替代标志物，如肌营养不良蛋白水平，不是因为它们是益处的完美预测指标，而是因为它们可测量。但这些替代指标可能无法转化为有意义的结果。此次失败反映了罕见病科学研究的艰难现实，以及基于未经证实的替代指标进行审批的风险。挑战在于如何在不将标准降得太低（导致无效治疗使用多年）的情况下推动创新和可及性。需要注意的是，药物也可能引起有害的副作用——尽管这些药物似乎不属于这种情况。最后，我们需要平衡早期有希望的证据与坚持进行良好研究的承诺，确保药物能真正实现我们期望的效果。
我将引用马修·赫珀(Matthew Herper)2013年在《福布斯》(Forbes)上关于索瑞pta的论述，因为这是药物研发中一个永恒的段落：
在制药行业，同样的故事一再上演：一种新药似乎在可怕的疾病中显示出希望。患者和投资者变得兴奋，游说美国食品药品监督管理局(FDA)快速批准，或敦促公司提供药物，并将制药公司的股价推至令人眩晕的高点。然而，往往结果证明，这种美妙的治愈方法只是一场海市蜃楼，而FDA缓慢而审慎的步伐是正确的——该机构履行了确保治疗真正帮助患者后再允许制药公司收取高价的职责。
杜氏症研究的未来方向
毫无疑问，ESSENCE试验对DMD研究是一个挫折。但它指明了需要努力的方向。更好的生物标志物至关重要——它们应能可靠预测有意义的功能性结果，而不是作为充满希望（但有缺陷）的替代指标。随着基因治疗和其他新兴疗法的不断进步，监管机构和研发人员需要谨慎平衡基于未经证实的替代指标的可及性与对真实结果的需求。对DMD治疗方法的需求一如既往地重要。
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