尤因肉瘤是一种发生在儿童和年轻人骨骼和软组织中的肿瘤。像所有儿童癌症一样，它非常罕见，每年每百万居民中约有10例，但非常具有侵袭性：25%的患者对常规治疗反应不佳，经常复发。
由西班牙国家癌症研究中心（CNIO）染色体动力学组组长Ana Losada领导的一项研究，确定了几种增加尤因肉瘤侵袭性的机制，这些机制促进转移并导致预后较差。这一发现为寻求治疗方法开辟了新途径，因为“它提供了一份潜在的预后生物标志物和治疗靶点清单”，该研究的作者在《EMBO Reports》中写道。Ana Cuadrado是该研究的共同通讯作者，Daniel Giménez-Llorente是第一作者。
尤因肉瘤是由两个基因的异常融合引起的，这种融合产生了一个致癌基因。这个致癌基因产生的蛋白质导致促进肿瘤发展的基因表达。已经知道，一种称为STAG2的蛋白质的缺失会放大这种致癌基因的有害效应，但新的研究表明，还有许多其他基因的表达也发生了改变。
Cuadrado解释说，STAG2蛋白的缺失“还会改变不依赖于致癌基因的其他基因的表达，这些变化也会增加肿瘤的侵袭性。”
从左到右：Ana Losada、Ana Cuadrado和Daniel Giménez-Llorente。图片来源：Laura M. Lombarda / CNIO。
对生命至关重要的蛋白质
STAG2是Losada在90年代末在脊椎动物中发现的一种对生命至关重要的蛋白质复合物——黏连蛋白的一部分。黏连蛋白在细胞分裂和基因读取过程中起关键作用。
当细胞分裂时，它会复制其染色体，以便每个子细胞都能获得一份DNA拷贝；在这个复制过程中，染色体会排列成X形，而黏连蛋白则是将它们在中心结合在一起的环（因此得名）。其余时间，当细胞不分裂时，黏连蛋白会生成连接，帮助DNA折叠并获得适当的三维结构，这对于基因信息的正确读取非常重要（所有细胞都具有相同的基因，它们的区别在于每种细胞类型根据其功能读取或表达不同的基因）。
基因读取错误
《EMBO Reports》论文显示，当缺少携带STAG2的黏连蛋白时，DNA会错误折叠，导致许多基因的表达出现问题。“携带STAG2的黏连蛋白沿DNA移动，形成连接，促进控制许多基因读取的元件之间的物理接触；如果它消失，基因表达就会变得更加困难，”Losada说。“细胞仍然存活，但伴随着许多异常，使其更加具有侵袭性。”
对免疫反应的影响
识别更多受STAG2缺失影响的基因（独立于致癌基因）的重要性在于，“它为研究每个基因如何贡献肿瘤的侵袭性打开了大门，”Losada解释道。
例如，未来的研究可以通过比较有和没有STAG2突变的患者的免疫反应，来帮助我们了解没有STAG2的肿瘤是否更能逃避免疫系统。这种知识在应用尤因肉瘤的免疫疗法时将非常有用。
除了改变基因表达外，STAG2的丢失还可能影响基因组本身的稳定性，因为这也是黏连蛋白复合物的另一个功能。也就是说，STAG2的丢失可能会影响多个机制，这些机制又反过来导致疾病的预后较差。我们需要阐明每一个机制，“以提供新的治疗选择，”该研究称。
更多信息：
Daniel Giménez-Llorente等，《尤因肉瘤中STAG2丢失改变了EWS::FLI1依赖和非依赖的增强子-启动子接触》，《EMBO Reports》（2024）。DOI: 10.1038/s44319-024-00303-6
期刊信息： EMBO Reports
来源： 西班牙国家癌症研究中心
引用： 基因研究发现使尤因肉瘤更具侵袭性的机制（2024年11月29日），2024年11月29日检索自
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