钩虫是一种肠道寄生虫，全球数亿人，尤其是在资源匮乏的热带地区的人群感染了这种寄生虫。钩虫已进化出在人体肠道内存活多年的能力，它分泌的分子使其能够与宿主共存。如今，华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员利用这一生物机制为人类潜在受益，对钩虫进行工程改造，使其能够在活体宿主体内产生并递送药物。
在一项新研究中，研究团队报告了人类钩虫的首次成功基因改造。这种改造后的钩虫被设计用于产生一种能够中和河豚毒素的抗体，河豚毒素是一种由河豚和其他海洋动物产生的致命神经毒素。在将改造后的钩虫定植于动物宿主体内后，这些寄生虫产生了抗毒素并将其分泌到血液中，部分失活了毒素。
这些发现表明，这种药物生产和递送方法可能是解决各种医疗需求的长期解决方案，从需要持续药物治疗的慢性疾病到在没有医疗资源的偏远地区应对毒素暴露。
这些发现于6月3日发表在《自然通讯》杂志上。
"钩虫已经花费了数百万年时间来完善如何确保在人体宿主体内长期生存，以及如何将其体内的分子传递到我们体内。我们提出了一个问题：如果我们能在蠕虫已经分泌的大约1000种物质中再添加一种对人类有治疗作用的分子会怎样？这项研究表明，这不仅仅是一个概念。它确实有效。"
Makedonka Mitreva博士，《自然通讯》高级作者，华盛顿大学医学院John T. Milliken医学系传染病科Gordon R. Miller教授
一种递送药物的寄生虫
基于钩虫分泌的抗炎分子可以抑制导致炎症性肠病的免疫反应的证据，钩虫已经被研究作为溃疡性结肠炎等疾病的潜在治疗方法。Mitreva团队旨在在此基础上进行构建，通过工程改造蠕虫以分泌研究人员选择的治疗物质，而不仅仅依赖于寄生虫自然产生的物质。
钩虫作为长期药物生产和递送平台的吸引力源于其生物学的一个特点。当一个人感染了受控数量的钩虫幼虫时（这些幼虫可以口服给药，如药丸，或通过皮肤涂抹，如乳液），蠕虫会迁移到小肠并定居，通常会持续多年。由于它们在宿主体内无法繁殖，蠕虫的数量保持固定，感染也保持受控状态。如果需要清除感染，单次口服抗寄生虫药物可在24小时内消除钩虫。
Mitreva指出，虽然自然钩虫感染在健康成人中可能只引起轻微的消化道症状，但大量钩虫的慢性感染对儿童、孕妇和营养不良或其他脆弱个体可能是危险的，会导致贫血、生长和发育不良、妊娠并发症，在极端未经治疗的情况下，甚至会导致心脏问题或死亡。这凸显了为治疗用途严格控制感染的重要性，由于蠕虫无法在不将部分生命周期放在土壤中的情况下繁殖，因此可以实现这种控制。
本概念验证研究选择的抗体可以中和河豚毒素，这是一种麻痹性和潜在致命的毒素，目前没有解毒剂。这项工作由美国政府国防高级研究计划局资助，旨在为偏远地区士兵面临的生物和化学威胁寻找解决方案。
该项目面临重大技术挑战：适用于其他生物体的基因编辑工具尚未适应钩虫，且此前从未有人在该物种中实现稳定的基因改造。
为了使钩虫适应治疗用途，Mitreva和她的团队利用了在华盛顿大学医学院进行的超过二十年的钩虫基因组学研究。这些深入的数据帮助他们从细胞到基因水平理解该生物体的生物学特性，使他们能够在基因组中找到一个可行的位点来插入携带制造新抗毒素指令的新基因。至关重要的是，他们必须确保插入不会干扰周围基因活性，并促使蠕虫将抗毒素分泌到宿主体内。
这项努力取得了成功：从感染了Mitreva基因改造钩虫的仓鼠体内采集的血液部分中和了河豚毒素，而感染了未改造蠕虫的动物血液则没有中和能力。
从概念验证到更广泛平台
Mitreva指出，虽然这项初始研究中达到的中和水平具有重要意义，但可能只代表该平台最终能够提供的能力的一小部分。
她称之为"可配置底盘"的几个组件仍在优化中，以增加产生和分泌的治疗性蛋白质的数量。由于蠕虫驻留在肠道内，其分泌的大部分物质仍留在肠道内，而不是进入血液，研究人员预计肠道内治疗分子的浓度可能比本研究中检测到的循环浓度高得多，这使得该平台适合用于肠道导向的治疗。
Mitreva说："我们在此证明的概念是端到端有效的——你可以插入一个基因，蠕虫产生蛋白质，蛋白质从蠕虫体内出来，并在宿主体内发挥功能活性。从这个起点出发，我们可以优化该平台，并仔细考虑哪些疾病最能从这种持续、靶向和持久的递送系统中受益。这是一种根本不同的制药生物工厂平台，我们认为它开启了其他平台很难实现的可能性。"
Mitreva认为，炎症性肠病（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）以及食物过敏是未来开发的强有力候选疾病。需要小剂量但持续治疗浓度的疾病，其中重复注射或输注的依从性是一个障碍，也可能非常适合该平台。
未来的研究需要在人体使用前进行严格的安全性评估。Mitreva指出，生物遏制策略，例如将蠕虫工程改造为无法产生卵子，正在考虑中，以保护宿主及其环境，随着该平台的发展。
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