摘要
颅内出血是脑梗死最令人恐惧的并发症之一。缺血组织具有自发性出血的倾向。此外，首次使用静脉溶栓的再通试验显示，轻度至重度颅内出血有所增加。症状性颅内出血与不良预后密切相关，是再通决策的重要考量因素。卒中医生必须权衡再灌注治疗的潜在获益，首先是在随机对照试验中描述的不同颅内出血风险，其次是在回顾性系列研究中发现的与颅内出血相关的众多风险标志物。随着不同的静脉溶栓药物和机械取栓的出现，这些决策变得相当复杂。本综述旨在概述病理生理机制和分类的要素，描述每种再灌注疗法已识别的多数风险因素，最后提出可能有助于医生处理这些并发症的未来研究方向。
引言
急性缺血性卒中再灌注治疗的最新进展要求卒中医生加深对脑出血性并发症的理解。尽管各种再灌注治疗的随机对照试验（RCT）已充分记录了总体风险，但个体患者脑出血的潜在机制仍知之甚少。急性缺血性卒中后的颅内出血对患者预后有重大影响，控制出血风险在再通决策中起着重要作用。颅内出血可表现为多种不同形式，从实质外（硬膜下血肿和蛛网膜下腔出血）到实质内。后者可以是小的渗血到大的血肿，伴有梗死内的占位效应，所有这些都称为出血性转化（HT）。大的实质血肿最为可怕，死亡率高，在静脉溶栓（IVT）后约6%的患者中出现。此外，梗死进展和/或HT可导致严重的神经功能恶化。HT的频率取决于多种不同因素，包括流行病学因素（年龄、卒中前治疗和状况等）、梗死特征（缺血核心大小、随访时间）、急性期再灌注技术（静脉溶栓、机械取栓等）、放射学诊断（计算机断层扫描、磁共振成像）以及急性期后的抗血栓药物。本综述旨在概述HT病理生理机制和分类的要素，描述每种再灌注疗法已识别的多数风险因素，最后提出可能有助于医生处理这些并发症的未来研究方向。
脑梗死后的颅内出血的病理生理机制
当脑血流减少到无法提供足够氧气和葡萄糖的最低阈值时，就会发生脑梗死。与许多其他器官一样，脑缺血实质有出血倾向，脑出血可导致严重的神经功能恶化。出血性转化涉及的机制可以从多个角度考虑，包括组织学变化、血管闭塞、侧支循环、血脑屏障破坏和梗死大小。
急性脑缺血导致毛细血管细胞死亡，从而引起血管通透性增加和血液外渗到脑实质中。此过程中描述的两个主要因素是氧化应激和再灌注损伤。这些因素导致各种机制，如炎症、白细胞浸润、血管活化和细胞外蛋白水解（1,2）。后果是基底膜和内皮紧密连接的破坏。在涉及的分子过程中，基质金属蛋白酶9（MMP-9）已被证明在基底膜IV型胶原的破坏中起重要作用（1）。基底膜的破坏导致大分子渗漏到脑间质液中。由此产生的离子梯度引起间质性水肿，称为血管源性水肿（与细胞毒性水肿相反，细胞毒性水肿与细胞死亡相关）。血管源性水肿可导致邻近组织损伤。在大面积梗死的情况下，这种机制会恶化并导致恶性梗死，后果严重，出血性转化风险高。出血似乎在缺血性病变中非常普遍。事实上，早期CT研究发现，65%的“苍白梗死”（定义为缺血性卒中后CT阴性出血）在显微镜切片上显示点状出血（3）。再灌注通过多种途径导致脑损伤（4）。首先，它加剧了缺血性损伤，如氧化应激、蛋白质合成抑制、血小板活化、补体系统激活、白细胞浸润、基底膜破坏和脑细胞死亡。此外，再灌注可能诱导特定机制，如继发性高灌注和低灌注。血栓形成和炎症过程与再灌注损伤的定量作用尚有争议（5）。微血管血栓炎症可能与再灌注损伤难以区分。
尽管缺血性病变似乎足以引起出血性损伤，但有人认为，血栓特别是较大血栓的晚期碎裂可能是晚期出血性并发症的原因。大血栓的碎裂可能导致远端迁移并损伤血管床（3）。
有人质疑，闭塞动脉导致血流减少是否可以通过减少再灌注损伤来降低HT的风险。近端闭塞持续存在时出血性并发症的可能性，引发了关于软脑膜网络侧支循环作用的讨论。一项首次尸检研究证明了在持续近端闭塞的情况下存在出血性梗死，以及软脑膜网络可能参与再灌注损伤（6）。另一项研究使用计算机断层扫描显示出血性转化，并使用重复血管造影证明持续闭塞和侧支发育，强调了与侧支发育相关的皮质HT病例（7）。
另一方面，脑梗死再灌注可以减少缺血，从而降低出血风险。因此，豆纹动脉区域出血发生率较高可能与缺乏侧支吻合有关。其形式是梗死组织内的出血，即梗死内血肿或实质血肿。深度缺血导致内皮坏死和血肿（3）。此外，大面积梗死中出血风险增加已有充分文献记载，这支持了坏死在出血风险中起主导作用的假设。
另一种可能的机制是动脉壁对脑缺血的异常反应。血管痉挛是一种复杂的现象，在血管壁平滑肌纤维受损后观察到。血管痉挛后已有出血性梗死的记录，因此这可能是再灌注后出血的另一种机制（8）。此外，在闭塞动脉上观察到内膜病变。关于这些病变是来自血块的直接损伤还是继发性血管痉挛的后果，一直存在争议（9）。
最后，梗死组织中的出血似乎发生在卒中后相对较短的时间窗内。事实上，这种并发症主要发生在溶栓后24小时内（10）。
再灌注治疗与出血性转化：从静脉溶栓、动脉内溶栓、机械取栓和超声溶栓中学习
在再灌注治疗之前，急性缺血性卒中的出血性转化未被认识且分类混乱。事实上，HT通常是在可用治疗的背景下描述的，主要是包括抗凝剂在内的抗血栓药物。在卒中急性期使用再灌注技术导致了对RCTs中分类的新需求。
关于再灌注治疗相关出血性转化的简要历史回顾
在描述颅内出血之前，有必要回顾每种再灌注疗法及其最新进展。这些疗法的出血风险将在后面详细说明。在20世纪90年代中期，MAST-E和MAST-I试验未能证明静脉链激酶在6小时治疗窗内的有效性（11,12），并显示干预组HT和死亡风险增加。使用tPA在6小时治疗窗内的ECASS I和II试验也是阴性，HT发生率增加（13）。NINDS（14）试验显示，在3小时治疗窗内静脉输注tPA的益处，但干预组颅内出血风险增加。大型回顾性研究SITS-MOST用真实世界经验证实了随机数据（15）。随后，ECASS III（16）试验进一步证明了tPA在4.5小时治疗窗内3个月功能独立性方面的优越性。尽管IST-3的主要结局为（续上文）
……尽管IST-3的主要结局为阴性，但使用tPA在6小时治疗窗内显示出牛津残障评分有显著改善，包括80岁以上的患者（17）。干预组也与HT风险增加相关。有趣的是，IVT后7天内死亡率增加，但7天至6个月之间死亡率逆转，因此在6个月时观察到相似比率。该疗法包括1小时静脉输注阿替普酶（一种纤溶疗法），以实现血栓溶解和脑再灌注。1998年，首个II期试验将动脉内溶栓作为一种新的再灌注技术（18）。研究者试图通过将微导管置于血栓或大脑中动脉M1段内输注重组尿激酶原来实现血栓溶解。干预组观察到颅内出血增加。2004年，首个使用经颅2MHz多普勒超声进行超声溶栓实现脑再通的RCT显示了相似的出血风险。2015年，五项RCT证明了MT对大血管闭塞引起的急性前循环缺血性卒中的优越性（19），随后又有两项研究（20,21）。该干预措施包括血管内手术，即对颈动脉进行导管插入，然后进入大脑中动脉。血栓主要通过使用支架取回器装置取出。该装置包括通过微导管将临时支架释放到闭塞部位。血栓被支架丝捕获，然后支架与血栓一起取出，在80%的病例中实现了良好的再通。干预组并没有出现更高比例的颅内出血。MT后有特定的出血原因，因为MT装置可能导致内皮损伤。在血栓的组织学分析中发现了血管壁成分（22），并且在MT后的随访MRI上发现了血管壁增强（23）。该手术可能需要使用微导丝进行微导管插入，这可能导致直接的内皮损伤，并罕见地导致穿孔（24）。
诊断与分类
梗死后出血的放射学筛查
令人惊讶的是，对于再灌注治疗后的脑部影像类型或延迟时间没有推荐。ECASS III方案在IVT后22-36小时进行CT或MRI（16）。此外，对于接受不同抗血栓治疗的患者，在亚急性期也没有明确的HT筛查方案推荐。也没有发现可以指导患者管理的放射学模式。目前，只有神经功能恶化是紧急HT筛查的明确指征。
神经影像学分类
急性缺血性卒中后的颅内出血可出现各种放射学模式。首先针对所有缺血性卒中提出了一些分类（表1）（3），然后针对溶栓RCT进行了简化（13）。ECASS分级系统（表2）区分了实质血肿（PH）和出血性梗死（HI）。PH1与PH2的区别在于出血量<缺血区域的30%（25）。图1展示了通过不同方法分类的放射学模式示例。即使不同的放射学分类相当相似，特别是关于PH和HI之间的区别，但某些情况可能更难分类（图2）。
表1 改编自Moulin等人（3）的出血性梗死和梗死内血肿分类。包括皮质和深部的HI和IIH亚型，描述了点状、融合性、均匀性和占位效应等特征。
表2 ECASS分类，改编自Larrue等人（25）。PH1：血凝块≤30%梗死区，轻度占位效应；PH2：血凝块>30%梗死区，显著占位效应；HI1：沿梗死边缘的小点状出血；HI2：梗死区内融合性点状出血，无占位效应。
图1 展示了不同分类下的出血性转化示例：A）孤立性豆状核后部瘀点；B）豆状核融合性瘀点；C）皮质实质出血；D）深部实质出血伴占位效应和脑室内出血；E）孤立性蛛网膜下腔出血；F）大量实质血肿。
图2 大量皮质出血伴占位效应，主要由梗死组织引起，可归类为Moulin HI c2、ECASS HI2或Heidelberg HI2。
后一种分类主要用于MT的回顾性研究，由专家团队（包括首次MT RCT的研究者）重新定义，提出了海德堡出血分类（HBC）（表3）（26）。明确的症状性颅内出血（sICH）被定义为PH2血肿，伴有显著的临床恶化（NIHSS评分增加4分或一个类别增加2分），且出血是恶化的主要原因。在这种情况下，没有其他主导原因可解释临床恶化（例如，部分出血性恶性梗死）。此外，HBC引入了以前未分类的颅内出血（脑室内、蛛网膜下腔和硬膜下出血）的新类别，并为分类这些出血提供了正式方法。与ECASS分类相比，这些新增内容意味着使用HBC可以诊断出更多的出血（27）。
表3 海德堡出血分类，改编自von Kummer等人（26）。分类1：梗死脑组织的出血性转化（1a HI1，1b HI2，1c PH1）；分类2：梗死脑组织内外的脑内出血（PH2）；分类3：梗死脑组织外的脑内出血或颅内-颅外出血（3a远离梗死实质血肿，3b脑室内出血，3c蛛网膜下腔出血，3d硬膜下出血）。
出血性转化的预后与管理
sICH已被证明是急性缺血性卒中的灾难性并发症，3个月临床结局更差（28-30）。在ECASS中，最初只有PH2出血与不良结局相关。最近的回顾性研究也显示，在MT队列中，除蛛网膜下腔出血（SAH）外的所有ICH均与不良结局相关（31,32）。一项回顾性研究发现，血管内取栓后2型SAH（定义为伴有孤立性实质内血肿或其他脑内出血的SAH）与不良结局相关，但1型SAH则不然（33）。
出血性转化的管理在美国心脏协会2017年指南中进行了讨论（34），总结于表4。对于阿替普酶诱导的HT，冷沉淀物、新鲜冰冻血浆和氨甲环酸似乎有潜在益处。血压目标应根据再通状态指导。在完全再通的患者中，应积极降低血压。对于某些sICH患者，可以考虑去骨瓣减压术，尽管存在缺血性损伤，但手术可能改善预后。
表4 基于阿替普酶作用机制和sICH患者（阿替普酶输注后36小时内发生）的逆转剂建议，改编自Yaghi等人（34）。列出了冷沉淀物、血小板、FFP、PCC、维生素K、rFVIIa和抗纤溶药物的建议剂量、潜在益处和不良反应。
再灌注治疗后颅内出血：风险因素与风险标志物
大量风险因素和标志物已被证明与再灌注治疗后的出血性转化相关。我们将首先描述不同再灌注技术（IV溶栓（阿替普酶、替奈普酶、去氨普酶）、MT、动脉内溶栓、超声溶栓）RCT中证实的脑出血风险因素。第一部分，我们将重点报告每个试验报告的出血风险，而不详细说明这些不同试验的有效性。第二部分，我们将描述从回顾性研究或大型队列中描述的主要出血风险标志物。大多数相关风险因素和标志物总结于表5中，并附有其与HT的定量关联以及该关联适用的人群。
表5 与HT相关的主要风险因素和风险标志物。A部分：来自RCT的风险因素（IVT、IA溶栓、MT、超声溶栓等）；B部分：来自回顾性研究的临床、生物学标志物和卒中前用药（基线因素如肾功能损害、抗血小板药物、心衰、房颤、年龄、他汀、NIHSS、糖尿病、缺血性心脏病、高血压、血糖、吸烟、三碘甲状腺原氨酸、MMP-9、中性粒细胞-淋巴细胞比率、纤维蛋白原降低、胆红素、血小板计数、尿酸、嗜酸性粒细胞计数；亚急性期因素如临床遗传评分、24小时动脉僵硬度指数、24小时血压变异性）；C部分：来自回顾性研究的影像标志物（血脑屏障通透性、MT后血脑屏障破坏、MRI上>10个微出血、MT ASPECTS 0-4、较低ASPECTS评分、CT可见病变、白质疏松症、ASPECTS评分、颅内钙化、手术时间）；D部分：来自回顾性研究的复合评分（IER-SICH列线图、TAG评分、HAT评分）。
来自IV和IA溶栓RCT的风险因素
NINDS和ECASS III试验首次证明了IVT的临床疗效。自急性缺血性卒中再通试验开始以来，建立清晰且可重复的脑出血定义至关重要。自ECASS试验以来最常用的测量指标是sICH，主要定义为PH2血肿伴有临床恶化（通常NIHSS评分增加4分）。在最初的溶栓试验中，似乎与临床疗效并行，接受溶栓治疗的患者发生sICH的风险略高于接受安慰剂的患者。这一风险的生物学解释似乎很复杂。如前所述，各种机制已被描述为参与再灌注损伤（4）。此外，IV阿替普酶后脑出血的一个可能特定解释是其在上调MMP-9中的作用，MMP-9已被证明在基底膜破坏中起重要作用（1）。在以下部分，我们回顾了这些试验中使用的每种再灌注疗法相关的HT风险（表5A）。
阿替普酶
NINDS（14）纳入的患者在症状出现后3小时内接受0.9 mg/kg阿替普酶（10%推注，最大90 mg）。tPA组sICH更高，为6.4% vs 0.6%（p=0.001）。ECASS III（13）纳入的患者在症状出现后4.5小时内接受0.9 mg/kg阿替普酶（10%推注，最大90 mg）。阿替普酶组颅内出血更高（27.0% vs 17.6%，p=0.001）。sICH在干预组也更高，但尽管如此仍较低：2.4% vs 0.3%，比值比9.85；95%CI 1.26-77.32；p=0.008。
WAKE UP（36）试验纳入了症状发作时间不明但存在放射学MRI不匹配的患者。患者接受与之前阿替普酶RCT相同剂量的tPA。sICH发生率在阿替普酶组为2.0%，安慰剂组为0.4%（p=0.15）。这种“基于组织的方法”与“基于时间的方法”相反，与之前识别早期CT征象为首次IVT试验中HT强风险因素的回顾性研究一致（78）。
ENCHANTED试验旨在评估低剂量阿替普酶是否能在降低出血风险的同时达到与标准剂量阿替普酶相同的临床疗效（53）。患者在症状出现后4.5小时内被随机分配接受标准0.9 mg/kg剂量或0.6 mg/kg剂量。低剂量组1.0%发生sICH，标准组2.1%（p=0.01）。63%的入组患者为亚洲人（先前研究显示亚洲人更容易出现脑出血（79））。
最近的一项荟萃分析合并了五项比较超声溶栓作为IVT辅助治疗疗效的RCT（48）。超声溶栓组sICH发生率为3.8%，仅IVT组为2.6%，无统计学显著差异。
其他IV溶栓药物
在NOR-TEST试验（50）中，患者在4.5小时窗内被随机分配接受阿替普酶0.9 mg/kg或替奈普酶0.25 mg/kg。替奈普酶组3%患者发生sICH，阿替普酶组为2%，无显著差异。这些结果在最近一项包含五项替奈普酶与阿替普酶比较的RCT的荟萃分析中得到证实（2.9% vs 2.6%，无显著差异）（80）。最近对NOR-TEST试验的亚组分析确认了三个亚组中出血风险相似：老年人群（37）、中重度卒中患者（38）以及3-4.5小时治疗窗内治疗的患者（39）。在使用替奈普酶的RCT中，最近的EXTEND-IA TNK研究（40）特别值得关注，因为它显示在因大血管闭塞而接受取栓的患者中，替奈普酶的再通率更高。在该试验中，每组sICH发生率为1%。最近进行了一项荟萃分析，以评估静脉去氨普酶与安慰剂治疗急性缺血性卒中的疗效（41）。他们纳入了六项RCT，包括症状出现后3-9小时的患者。研究使用了62.5至125 μg/kg的去氨普酶。去氨普酶组中3.2%的患者观察到sICH，安慰剂组为2.1%（无显著差异）。三项试验旨在证明6小时窗内动脉内治疗对大脑中动脉闭塞患者的疗效。他们在PROACT I（18）中使用重组尿激酶原6 mg，在PROACT II（42）中使用9 mg，在MELT试验（43）中使用尿激酶（最大剂量600,000 IU）。三项试验的荟萃分析（35）显示干预组sICH发生率更高：10.5% vs 2.4%（p=0.02）。
来自机械取栓RCT的风险因素
MT最近在急性缺血性卒中伴大血管闭塞（LVO）中显示出巨大的临床疗效。在描述脑出血时，重要的是要了解LVO患者群体可能与上述IVT试验中纳入的患者群体不同。IVT试验主要根据非增强CT扫描选择患者以排除出血。这种选择意味着IVT试验可能招募了LVO患者，但并非IVT试验中的每个患者都有LVO，而MT试验则不同。LVO患者预后更差，自发性出血风险高。没有MT RCT证明sICH风险显著增加。
2015年，首批五项研究MT的RCT证明了其临床疗效（44,45,81-83）。这些首批试验被汇总到一项荟萃分析中，该分析纳入了LVO患者，症状发作至随机化时间窗各不相同（19）。他们接受MT加标准治疗或仅标准治疗（大多数情况下包括IVT）。干预组sICH发生率为4.4%，对照组为4.3%（无显著差异）。
两项研究评估了在6小时窗后，基于放射学不匹配措施选择的患者中MT的疗效。DAWN试验（46）纳入了在6-24小时窗内出现，且根据年龄不同，放射学不匹配定义为MRI上最大弥散体积或CT灌注上缺血参数的患者。MT组sICH发生率为6%，对照组为3%（无显著差异）。DEFUSE 3纳入了在6-16小时窗内，通过灌注成像（CT或MRI）评估放射学不匹配的患者。MT组sICH发生率为7%，对照组为4%（无显著差异）（47）。
最近的一项MT试验旨在评估神经保护剂（静脉注射奈瑞替肽）作为LVO中MT辅助治疗的有效性（51）。该试验为阴性，但在未接受阿替普酶的亚组中显示出临床效果。sICH发生率无统计学显著差异，干预组为3.5……%”，对照组为4.3%（无显著差异）。
DIRECT MT试验（52）旨在证明在LVO中，单独MT不劣于MT加IVT。单独MT组sICH发生率为4.3%，MT加IVT组为6.1%，无显著差异。
来自回顾性研究的出血风险标志物
除了血运重建RCT外，大量风险标志物已被描述为与sICH相关。这些标志物主要来自回顾性队列研究。它们有助于指导进一步的研究方案，但不应根据RCT临床数据得出的建议来改变临床实践。由于回顾性研究反映了当前的实践，这些风险标志物主要针对IVT或MT手术描述，与当前指南一致（84）。由于文献中风险标志物研究众多，我们选择仅在表5B中报告主要的研究。我们也在以下部分讨论了一些精选研究。
流行病学标志物
高龄与IVT后sICH发生率增加相关（54）。有趣的是，在非高龄患者中，MT后的再灌注似乎并未导致比LVO对照组更高的sICH发生率（85）。
再通后的血压是一个复杂的变量。在未再通的患者中，高血压可能维持动脉侧支的有效性。然而，较高的收缩压与MT后脑出血和不良结局相关（86）。除了“原始”血压测量外，血压变异性似乎是另一个重要因素。收缩压变异的时间速率与sICH独立相关（68）。此外，动脉僵硬度已被证明与IVT后sICH相关（67）。
有人提出，亚洲种族患者通常有更高的颅内出血风险，这使他们在再通后风险更高。RADIANT研究观察了来自不同种族的916名患者，他们接受了不同类型的再通治疗。中国种族与颅内出血增加无关，除非是仅接受IVT tPA治疗的患者，根据逻辑回归分析建立的预测模型，并结合年龄、国际标准化比值和部分凝血活酶时间（87）。一项荟萃分析评估了所有常见的预测IVT后出血性转化的标志物，特别是在中国人群中（88）。这些标志物包括年龄、男性、糖尿病、房颤（AF）、既往卒中、发病至治疗时间、NIHSS、梗死大小和CT缺血征象。最近对接受IVT患者的1324种基因型进行分析，导致开发了一个使用两种遗传多态性的临床遗传学评分，并在西班牙人群的MT队列中得到验证（66）。这类研究为未来更个体化的决策带来了希望。
即使糖尿病与急性缺血性卒中后更差的结果相关，但关于这些患者IVT后是否经历更多sICH仍存在争议。糖尿病似乎在实验性卒中模型中增加了出血性并发症（89）。然而，目前的临床数据不支持这一观点（90），尽管一项包括接受MT治疗患者的回顾性研究描述了sICH与糖尿病之间的关联（91）。
肾功能损害与IVT后HT密切相关（54），特别是在严重肾功能损害（肾小球滤过率<30 mL/min）时（92）。最近一项针对大量患者群体的荟萃分析证实，无论使用NINDS还是ECASS定义，慢性肾脏病均与sICH相关。这种关联在<30 mL/min和<60 mL/min亚组中仍然存在（55）。尽管阿替普酶由肝脏代谢，但慢性肾脏病患者由于内皮和血小板功能障碍，任何出血的风险都更高。
吸烟是HT中一个有争议的标志物。吸烟者IVT后HT明显减少可能归因于他们更年轻，以及就诊时动脉粥样硬化程度较轻（54）。
卒中病因可能在HT中起重要作用。房颤（AF）已被描述为出血性转化的一个危险因素（88,93,94），可能因为血栓更大（3）。感染性心内膜炎是自发性出血性转化的一个原因（95），也是再通后出血的一个可能原因。最近的一项荟萃分析显示，与IVT治疗相比，MT治疗这些患者的结局更好（96），IVT组出血风险高出4.14倍（96）。此外，回顾性数据显示，接受MT治疗的心内膜炎患者比接受MT治疗的AF患者并未经历更多sICH（8.0% vs 5.2%）。有趣的是，一项回顾性研究显示，大动脉粥样硬化型和心源性栓塞型卒中亚型中，与sICH相关的风险因素不同。较低的LDL-C和较高的血糖是大动脉粥样硬化型的独立危险因素，而较低的血清白蛋白和血小板计数是心源性栓塞型卒中的独立危险因素（97）。
血液检测标志物
IVT后纤维蛋白原的早期下降与出血性sICH相关（59）。基线血糖水平已被描述为IVT后出血性转化的独立预测因子（54,57）。术后高血糖与MT后sICH相关（98）。高中性粒细胞-淋巴细胞比率已被描述为IVT后出血性转化的预测因子（58）。已证明，绝对嗜酸性粒细胞计数≥0.11×10^9/L与发生出血性转化的几率降低78%独立相关（65）。最近一项研究中，低血小板计数与出血性转化相关（62）。之前一个更大的队列有类似结果，但未达到统计学显著性（54）。较低的尿酸水平与sICH相关（63,64）。最近一项研究发现，胆红素升高是MT后sICH的独立危险因素（60）。一项病例对照研究发现，低三碘甲状腺原氨酸综合征与缺血性卒中患者出血性转化、sICH和严重实质血肿的风险独立相关（56）。如上所述，血脑屏障（BBB）通透性是HT的关键因素。已经描述了一些可能影响BBB的生物学标志物。基质金属蛋白酶9（MMP-9）就是这种情况（57）。
轻度卒中风险标志物
在轻度卒中（定义为初始临床卒中严重程度NIHSS 0-5）中，两项研究发现IVT与更高的sICH发生率无关（99,100）。另外两项研究在轻度卒中患者队列中观察到MT与sICH之间无显著关联（101,102）。
基线治疗
接受抗凝治疗的缺血性卒中患者已被描述为有出血性转化的风险（103）。直接口服抗凝药与维生素K拮抗剂相比，与sICH的相关性较低（104）。
神经影像学标志物
计算机断层扫描（CT）
如上所述，梗死大小在HT中起关键作用。梗死核心体积测量可能具有挑战性，这导致了称为Alberta卒中项目早期CT评分（ASPECTS）的简单定量CT评分的开发（105）。评分范围从0到10，将每个半球分为10个区域。每个区域早期CT缺血征象丢失1分。该评分已广泛用于RCT和回顾性系列研究，尽管其评估者内和评估者间信度可能不足（106）。毫不奇怪，由ASPECTS分级的缺血核心与MT后sICH相关（73）。此外，CT上可见的白质病变（白质疏松症）可能是小血管疾病的标志，与sICH相关（107）。CT上的钙化体积是sICH的预测因子（74）。
基线CT灌注已被用于预测sICH。作者使用了各种参数和阈值，主要目的是评估血脑屏障破坏（108-111）。血脑屏障破裂在放射学上通过缺血病变的对比增强来评估。这一放射学发现与sICH相关（69,70,112）。此外，MT后术后对比剂积聚与sICH相关（70,113）。MT后评估脑出血可能很困难，因为动脉内对比剂可在手术后24小时内在脑实质中看到。针对这个问题，使用MRI（114）或双能量CT（115,116）可以更准确地诊断出血。
MRI
常规MRI。 常规MRI可以揭示多种与sICH相关的放射学征象。一项初步研究发现，出血性转化与高通透性、低灌注、低表观弥散系数（ADC）和FLAIR高信号相关（117）。汇总敏感性为82%（95%置信区间61-93%），汇总特异性为79%（95%置信区间71-85%）。另一方面，第二项研究发现，血管高信号、陈旧性梗死和弥散体积异常与sICH相关，但唯一具有可接受辨别能力的变量是DWI异常体积。其他研究似乎表明，最具有预测性的参数是弥散病变体积，通过体积或DWI-ASPECTS评估（72,118,119）。
缺血性卒中后的远端出血是一个难题。在最近的一项MRI研究中，作者证明，在出现远端出血的患者中，一半患者存在预先存在的病变（120）。
灌注MR。 最近一项研究在治疗后24小时使用动脉自旋标记分析灌注MRI。该技术可以评估缺血组织的相对脑血流量。使用该参数的第25百分位数，作者获得了PH和PH2的独立预测因子（121）。
基线MRI上可见的微出血与sICH风险增加相关（122）。一项回顾性研究证明了使用10个微出血作为临界值，与sICH显著风险相关（71）。
数字减影血管造影（DSA） 在一项MT的回顾性研究中，血管造影“发红”的显现与sICH相关（123）。在另一项研究中，DSA侧位投影上早期显示脑内静脉与sICH相关（124）。
来自多个风险标志物的预测评分
显然，sICH与多种原因相关，几位作者尝试建立包含主要标志物的复合评分，以获得更精确的出血预测：Cappellari（61）、TAG评分（76）和Nisar（77）。
与机械取栓相关的技术考虑
MT的围手术期抗血栓药物使用因治疗中心方案而异。一些中心使用围手术期肝素，这是从其他血管内手术转化而来的，以避免导管插入引起的缺血性并发症。根据一项回顾性研究，这种做法似乎与更高的sICH率无关（125）。
在串联闭塞（定义为颅内闭塞之外还存在颅外闭塞）的情况下，外科医生可能被迫通过紧急支架植入来治疗颅外病变。颈内动脉支架植入通常在双联抗血小板治疗下进行，根据中心不同持续数月，以防止支架内狭窄。支架内狭窄可导致远端缺血性栓塞或近端闭塞。在MT手术期间进行紧急颈动脉支架植入的情况下，大多数外科医生开始使用阿司匹林单抗血小板治疗，并在24小时CT后（无出血时）添加第二种抗血小板药物。这种情况引发了对这些手术出血风险增加的疑问。
一项初步研究显示，接受MT治疗串联闭塞的患者的sICH率与MT RCT中的sICH率相似（126）。颅外支架植入和抗血小板治疗的使用与PH或HI无关。另一项来自同一串联闭塞队列的研究显示，在MT手术期间使用抗血小板治疗的情况下，sICH风险没有增加（127）。
一项正在进行的RCT将证明在串联病变中，紧急颈动脉支架植入是否优于不治疗颅外病变（128）。安全数据将评估该手术的出血风险。
完全再通与较低的sICH（76）和HI（73）风险相关，这可能是由于梗死体积较小，因为梗死体积增大与更多HT相关。
在RCT ASTER I（49）中，支架取回器组与直接抽吸组相比，sICH发生率没有更高。然而，在一项回顾性系列研究中，支架取回器的使用与更高的出血率相关（91）。
多项研究调查了外科医生尝试次数与sICH率之间的联系；一项研究发现，尝试次数增加与风险增加相关（129），但另外两项研究未发现这种关联（130,131）。此外，较长的手术时间似乎与sICH相关（32,75）。
在MT失败的情况下，外科医生可能会使用未经RCT验证的辅助治疗。一些小系列研究报告了这些疗法：动脉内tPA（132）、动脉内尿激酶（133）和静脉注射替罗非班（134,135）。这些系列未显示这些辅助治疗与sICH之间存在显著关联。
一项研究调查了接受重复MT治疗的患者，显示他们没有增加sICH风险（136）。
未来方向
血压管理
最近一项RCT研究了通过强化降压治疗接受IV溶栓的患者。其想法是降低出血性转化的发生率。该试验的主要结局为阴性，即3个月时通过mRS量表评估的残疾减少（137）。另一方面，干预组在次要结局“任何颅内出血”方面有显著减少。一项正在进行的RCT（138）将证明MT后积极降压（<140/90 mmHg）是否能有效降低颅内出血风险。最近一篇综述描述了再通后的血流动力学参数，并指出血压目标可能取决于个体参数，如自动调节限值和血压轨迹。根据这些数据，严重颈动脉狭窄患者的慢性高血压可能不需要治疗，而血压异常升高可能代表再灌注损伤的风险（139）。
低出血风险抗血栓治疗和辅助神经保护治疗的开发
如上所述，血脑屏障破坏具有高HT风险。已经描述了几种分子过程，可能是潜在的治疗靶点。MMP-9具有关键作用，一种名为西洛他唑的新型磷酸二酯酶-III抑制剂已被证明在体外可改善紧密连接破坏（140）。西洛他唑是一种新型抗血小板药物，在小鼠模型中使用未显示增加脑出血（141）。米诺环素也可以靶向MMP-9，可能是一种有效的神经保护剂（142）。
另一种方法是靶向细胞毒性损伤。甘草酸可以抑制过氧亚硝酸盐的产生，因此对HT级联反应具有神经保护作用（143,144）。
一种名为ACT017的新型抗血小板药物正在测试中，显示出有希望的抗血栓作用，且不增加出血风险（145）。
神经外科
几项试验正在测试微创手术治疗自发性脑内血肿（146）。如果这些技术显示出疗效，我们可以希望将其应用于出血性转化。去骨瓣减压术已证明在大脑中动脉闭塞合并恶性梗死的发病率和死亡率方面具有优越性（147），但一些研究排除了引起占位效应的HT。尽管没有专门研究HT减压手术的试验，但正在进行的SWITCH试验旨在评估去骨瓣减压术在自发性脑内出血中的安全性和有效性。
讨论
再通治疗后的HT在严重程度方面可能有广泛的结局。最令人恐惧的后果是sICH，它与灾难性的结局相关。在当前实践中，基于清晰的病理生理机制更好地描述出血性转化似乎至关重要。只有正确理解这些机制，卒中医生才能预防HT，做出最有效的再通决策，并尝试控制HT。在当前的再通治疗中，IVT可以增加HT的发生率，尤其是在大面积梗死中。MT尚未被证明会增加用于RCT适应症的HT。许多临床、生物学和放射学因素已被描述为与HT相关。神经影像学的发展和复合评分的使用可能导致更个体化的HT预测方法。sICH的治疗选择仍然令人失望，因为似乎很难改变其临床病程，这几乎不可避免地导致不良结局。
声明
作者贡献
GC、TM和LB撰写了手稿。AB提供了放射学资源。
致谢
作者感谢Jennifer Dobson对手稿的校对。
利益冲突
作者声明，该研究是在不存在任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。
补充材料
本文的补充材料可在线获取。
参考文献
(此处省略了详细的参考文献列表，原文包含147条参考文献)
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